Adefovir dipivoxil

Share Tweet Pin it

Asi 5% lidí na celém světě je nakaženo virem hepatitidy B. Toto onemocnění je zvláště důležité kvůli poměrně vysokému riziku maligní transformace. Infekce se přenáší prostřednictvím pohlavního styku, krevní transfúze, placenty z matky na dítě, stejně jako v normálních podmínkách v domácnosti. Přípravek Gepsera se používá v případě laboratorně potvrzené hepatitidy B. Léčivo poškozuje virové buňky a zastavuje vývoj onemocnění.

Návod k použití

Mechanismus účinku. Adefovir vede k inhibici specifického virového enzymu (DNA polymerázy), který způsobuje zlomení řetězce DNA a virům zemře.

Farmakokinetika. Maximální koncentrace Gepserů v krevní plazmě je vytvořena 2 hodiny po přijetí. Poločas rozpadu je 6-9 hodin. Vyřazen pomocí ledvin.

Forma vydání. Vyráběné v tabletách o obsahu 10 mg č. 30.

Aplikace a dávkování. Lék se užívá perorálně. Doporučené dávkování je 1 tableta denně. Průběh léčby Gepseroy je stanoven lékařem individuálně.

Indikace:

Kontraindikace:

  • přecitlivělost na složky léku.

Hepsera®

(adefovir dipivoxil)

Gepsera - adefovir dipivoxyl v tabletách

Informace pro lékaře

POZOR:

  1. Existují zprávy o případech závažných exacerbací hepatitidy u pacientů, kteří přerušili léčbu B proti hepatitidě, a to i po ukončení léčby přípravkem Hepsera. PO ZRUŠENÍ HEPSERY, PERIODICKY KONTROLOVANÉ FUNKCE ŽIVÍČKY. V některých případech může být odůvodněno, obnovení proti drogám.
  2. U pacientů se současnou selháním ledvin nebo vysoce rizikových poruchou funkce ledvin Chronické podávání HEPSERA MOHOU VÉST nefrotoxicitu. Tito pacienti musí být pečlivě sledováni funkce ledvin, protože může potřebovat úpravu dávky (cm. Preventivní opatření, dávkování a podávání).
  3. Použití léčiva pro léčbu hepatitidy B, má antivirovou aktivitu proti HIV (například léčba s HEPSERA), u pacientů s nerozpoznané nebo neléčené infekce HIV může vést k rozvoji lékové rezistence viru lidské imunodeficience.
  4. Byly hlášeny případy rozvoj laktátové acidózy, a vyjádřil se steatózou hepatomegalií, včetně fatálních při analogů nukleosidů samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky (cm. Upozornění).

POPIS

HEPSERA je obchodní název adefovir-dipivoxyl, což je diesterifikovaný prekurzor adefoviru. Adefovir je acyklický analog nukleotidů účinných proti lidskému viru hepatitidy B (HBV).

Chemický název adefovir dipivoxyl: 9- [2- [bis [(pivaloyloxy) methoxy] fosfinyl] methoxy] ethyl] adenin. Molekulární vzorec C20H32N5O8P. Molekulová hmotnost 501,48

Chemická struktura:

Adefovir dipivoxyl je krystalický prášek bílé nebo nažloutlé barvy. Rozpustnost ve vodě při pH 2,0 je 19 mg / ml a při pH = 7,2 je rozpustnost 0,4 mg / ml. Distribuční koeficient (log p) adefovir-dipivoxylu v oktanolu / vodném fosfátovém pufru (pH = 7) zanechává 1,91.

Tablety přípravku HEPSERA jsou určeny k perorálnímu podání. Každá tableta obsahuje 10 mg adefovir dipivoxil a následující pomocné látky: sodná sůl kroskarmelosy, monohydrát laktosy, magnesium-stearát, předželatinovaný škrob a mastek.

Mikrobiologie

Mechanismus účinku:

Adefovir je acyklický analog mono-fosfátu adenosinu. Adefovir je fosforylován působením buněčných kináz v aktivním metabolitu adefovir difosfát. Adefovir difosfát inhibuje DNA polymerázu viru hepatitidy B (reverzní transkriptázy), kompeticí s přirozeným substrátem deoxyadenosintrifosfátu a způsobí terminaci řetězce DNA po jeho inkorporaci do virové DNA. Inhibiční konstanta (Ki) DNA polymerázy viru hepatitidy B pro adefovir-difosfát je 0,1 mmol. Adefovir difosfát je slabým inhibitorem lidských DNA polymeráz? a? s hodnotami Ki 1,18 mmol a 0,97 mmol.

Antivirová aktivita:

Adefovir instalován in vitro antivirovou aktivitu v buněčných liniích lidského hepatomu transfekovaných koncentrací virem hepatitidy B adefovir, která inhibovala 50% syntézy virové DNA (IC 50), se měnila od 0,2 do 2,5 mmol.

Odpor proti drogám

Klinické studie 437 a 438

Genotypová a fenotypová analýza sérové ​​HBV DNA v HBeAg-pozitivních pacientů (n = 215, studie 437) a HBeAg-negativních pacientů (n = 56, studovat 438) při adefovir dipivoxil (10 mg nebo 30 mg) a zahájení léčby a 48 týdnech léčby, nebylo mutace genu HBV DNA polymeráza, která může mít za následek sníženou citlivostí na adefovir. U některých pacientů došlo k nepotvrzenému zvýšení HBV DNA v sérech (1 log10 DNA kopii / ml). Molekulární základ a / nebo klinický význam pozorovaného nepotvrzeného zvýšení počtu kopií DNA není znám.

Křížový odpor:

Rekombinantní varianty HBV, DNA polymerázy, které obsahují mutace v genu spojené s rezistencí na lamivudin (L528M, M552I, M552V, L528M + M552V), adefovir byly citlivé na in vitro. Také, antivirová aktivita adefoviru byla prokázána proti klinickým izolátům HBV, který obsahuje mutace spojené s rezistencí na lamivudin (střední pokles sérového DNA HBV - 4,3 log 10 DNA kopií / ml) (studie 435). HBV varianty T476N a R W501Q nebo DNA polymerázu mutace spojené s odolností proti imunoglobulinu proti hepatitidě B, adefovir byly citlivé na in vitro.

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Farmakokinetika

Farmakokinetika adefoviru byla hodnocena u zdravých dobrovolníků a u pacientů s chronickou hepatitidou B. Farmakokinetika léku se ukázala jako u obou skupin stejná.

Sání

Adefovir dipivoxyl je diesterovaný prekurzor aktivní složky adefoviru. Na základě údajů průřezové studie bylo zjištěno, že při jediném perorálním podání přípravku HEPSERA v dávce 10 mg je biologická dostupnost adefoviru přibližně 59%.

Po podání jedné dávky 10 mg HEPSERA u pacientů s chronickou hepatitidou B (n = 14), adefovir maximální koncentrace v plazmě (Cmax) byl roven 18,4 ± 6.26 ng / ml (průměr ± SD), doba do dosažení maximální koncentrace pestrá od 0,58 do 4,00 hodin (medián = 1,75 hodiny) po podání léku. Plocha pod ‚koncentrace v plazmě - čas„křivky (? AUC 0- °°) pro adefoviru byla rovna 220 ± 70,0 ng * h / ml. Koncentrace adefoviru v plazmě se snížila bi-exponenciálně, konečný poločas byl 7,48 ± 1,65 hodin.

Farmakokinetika adefoviru u lidí s normální funkcí ledvin se nemění s 10 mg přípravku HEPSERA jednou denně po dobu 7 dnů. Účinek prodlouženého užívání přípravku HEPSERA v denní dávce 10 mg jednou za farmakokinetiku adefoviru nebyl zkoumán.

Vliv potravy na absorpci léku

Účinok adefoviru se neměnil jediným příjmem 10 mg HEPSERY společně s jídlem (potraviny s vysokým obsahem tuku s energetickou hodnotou přibližně 1000 kcal). Přípravek HEPSERA lze užívat bez ohledu na příjem potravy.

Distribuce

In vitro vazba adefoviru na lidskou plazmu nebo na lidské sérové ​​proteiny je? 4% s koncentrací adefoviru v rozmezí od 0,1 do 25 mg / ml. Distribuční objem v stacionárním stavu po intravenózním podání léku v dávce 1,0 nebo 3,0 mg / kg / den je 392 ± 75 ml / kg a 352 ± 9 ml / kg.

Metabolismus a vylučování

Po perorálním podání adefoviru se dipivoxyl rychle změní na adefovir. Čtyřicet pět procent dávky se vyloučí v moči jako adefovir do 24 hodin po užití přípravku HEPSERA v dávce 10 mg. Vylučování adefoviru ledvinami se provádí pomocí kombinace glomerulární filtrace a aktivní tubulární sekrece (viz lékové interakce).

Zvláštní skupiny pacientů

Farmakokinetika adefoviru byla u mužů a u žen podobná.

Data nejsou dostatečná k určení dopadu rasy na farmakokinetiku adefoviru.

Děti a starší pacienti

Studie farmakokinetiky u dětí a starších osob nebyly provedeny.

Poškození ledvin

U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin na hemodialýze, Cmax hodnoty, oblast pod „koncentrace v čase“ křivka (PPK0-?) A poločas (T1 / 2) byly vyšší ve srovnání s lidmi s normální funkcí ledvin. U těchto pacientů se doporučuje upravit interval mezi dávkami přípravku HEPSERA (viz DÁVKOVÁNÍ A SPRÁVÁNÍ).

Farmakokinetika adefoviru u pacientů s různým stupněm poškození funkce ledvin bez chronické hepatitidy B je uvedena v tabulce 1. V této studii pacienti dostávali přípravek HEPSERA v dávce 10 mg jednou denně.

Tabulka 1. Farmakokinetické parametry adefoviru (průměr ± standardní odchylka) u pacientů s různým stupněm renálního poškození.

Při čtyřhodinové hemodialýze bylo odstraněno přibližně 35% dávky adefoviru. Účinek peritoneální dialýzy na eliminaci adefoviru nebyl studován.

Léčba jater

Farmakokinetika adefoviru u pacientů s poškozením funkce jater, která nebyla ovlivněna chronickou hepatitidou B, byla studována po jednorázovém podání 10 mg přípravku HEPSERA. Pacienti s mírným a závažným poškozením jaterních funkcí neprokázali žádné významné změny ve farmakokinetice adefoviru ve srovnání s pacienty bez narušení funkce jater. Pacienti s poruchou jaterní funkce mohou užívat přípravek HEPSERA v obvyklém dávkování.

Lékové interakce

Adefovir dipivoxyl in vivo se rychle přemění na adefovir. Při koncentracích mnohem vyšší (více než 4000 krát), než které byly pozorovány in vivo, adefovir neinhiboval kteréhokoliv z enzymů CYP450, CYP1A2, V2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4. Adefovir není substrát pro tyto enzymy. Nicméně možnost adefoviru indukovat enzymy CYP450 nebyla studována. Na základě údajů v pokusech in vitro a s ohledem na renální cesty eliminace adefoviru, můžeme konstatovat, že nízká pravděpodobnost CYP450 zprostředkované interakce zahrnující adefovir jako inhibitor nebo substrát s jinými léky.

Farmakokinetika adefovir byla hodnocena po více cílových HEPSERA (10 mg jednou denně) v kombinaci s lamivudinem (100 mg jednou denně), trimethoprim / sulfamethoxazol (160/800 mg dvakrát denně), acetaminofen (1000 mg čtyřikrát den) a ibuprofenu (800 mg třikrát denně) u zdravých dobrovolníků (n = 18 v každé studii).

Adefovir nezasahoval do farmakokinetiky lamivudinu, trimethoprimu / sulfamethoxazolu, acetaminofenu a ibuprofenu.

Farmakokinetika adefoviru se při současném podávání přípravku HEPSERA se nezměnila s lamivudinem, trimetoprimem / sulfamethoxazolem a acetaminofenem. Zatímco jmenování Hepsera s ibuprofenem (800 mg třikrát denně) došlo ke zvýšení Cmax adefovir (33%), ACC (23%), léčiva a vylučování moči. Tyto změny jsou s největší pravděpodobností spojeny s vyšší biologickou dostupností při perorálním podání a nikoliv s poklesem renální clearance adefoviru.

INDIKACE A APLIKACE

HEPSERA indikován k léčbě chronické HBV u dospělých s aktivní virovou replikaci a žádné známky přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz (ALT nebo AST) nebo histologické známky aktivity onemocnění.

Tato indikace je založena na histologických, virologických, biochemických a sérologických odpovědí u dospělých pacientů s HBeAg + a HBeAg- chronické hepatitidy s kompenzovanou jaterní funkce u pacientů s klinickými příznaky viru rezistentní k lamivudinu hepatitidy B s kompenzovanou a dekompenzované jaterní funkce.

Popis klinických studií

HBeAg-pozitivní chronická hepatitida B:

Studie 437 byla randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná se třemi paralelními skupinami studie, která zahrnovala pacienty s HBeAg-pozitivní chronickou hepatitidou B. Tato studie srovnává HEPSERA a placebo. Průměrný věk pacientů byl 33 let. 74% pacientů bylo mužů, 59% bylo asijských, 36% evropských a 24% předtím léčených interferonem alfa. Před léčbou je průměrný index histologické aktivity (podle Knodellova) byl 10, průměrná úroveň HBV DNA v séru, měřeno za použití polymerázové řetězové reakce, byla rovna 8,36 log 10 kopií / ml, a průměrné hladiny ALT větší než 2,3 krát horní hranice normy.

HBeAg-negativní (anti-HBe pozitivní / HBV DNA pozitivní) chronická hepatitida B:

Studie 438 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie zahrnující pacienty, kteří byli pro screening pozitivní vůči HBeAg negativnímu a anti-HBe. Průměrný věk pacientů byl 46 let. 83% mužů, 66% Evropanů, 30% Asiat, 41% předtím léčeno a-terferonem. Před léčbou je průměrný index histologické aktivity (podle Knodellova) byl 10, průměrná úroveň HBV DNA v séru, měřeno za použití polymerázové řetězové reakce, byla rovna 7,08 log 10 kopií / ml, a průměrné hladiny ALT větší než 2,3 krát horní hranice normy.

Primárním cílem účinnosti v obou studiích bylo histologické zlepšení ve 48. týdnu. Výsledky histologického vyšetření jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2. Histologická odpověď ve 48. týdnu *

* Všichni pacienti zařazení do studie (pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku studovaného léku), s počáteční biopsií k dispozici pro hodnocení.

** Histologické zlepšení bylo definováno jako pokles? 2 body nekrotizně-zánětlivého hodnocení Knodellu bez zhoršení hodnocení fibrózy přípravkem Knodell.

Tabulka 3 ilustruje změny v hodnocení Ishakovy fibrózy u léčených pacientů.

Tabulka 3. Změny v hodnocení fibrózy přípravkem Ishak v týdnu 48

* Změňte o 1 nebo více bodů na stupnici Ishak fibrosis.

Pro zlepšení průměrné sérové ​​koncentrace DNA HBV (log 10 kopií / ml) bylo pozorováno týden 48, normalizaci ALT a HBeAg sérokonverze ve srovnání s placebem u pacientů léčených přípravkem Hepsera (tabulka 4).

Tabulka 4. Změny obsahu sérových HBV DNA, normalizace ALT a sérokonverze HBeAg ve 48. týdnu.

* pacienti s HBeAG-negativní hepatitidou nemohou mít HBeAG sérokonverzi.

Ve studiích 437 a 438 s pokračováním léčby přípravkem HEPSERA až do 72 týdnů pokračoval pokles koncentrace HBV sérové ​​DNA. Zvýšení podílu pacientů s normalizací ALT bylo také zaznamenáno ve studii 437. Účinky pokračování léčby přípravkem HEPSERA na sérokonverzi nejsou známy.

Pacienti před a po transplantaci jater

Dále bylo konstatováno, otevřená studie (studie 435) 324 pacientů s chronickou hepatitidou B a s klinickými příznaky rezistentní k lamivudinu hepatitidy B před (n = 128) a po (n = 196) transplantaci jater. U pacientů před a po transplantaci jater byla průměrná hodnota HBV DNA stanovená pomocí PCR 7,4 a 8,2 log 10 kopií / ml a střední výchozí hladina ALT byla 1,8 a 2,1krát vyšší než horní hranice normy. Výsledky této studie jsou uvedeny v tabulce 5. Léčba HEPSERA za následek podobné snížení hladiny DNA HBV, bez ohledu na povahu mutací HBV rezistentním k lamivudinu DNA polymerázy před ošetřením. Klinický význam těchto nálezů a jejich vztah k histologickému zlepšení nejsou známy.

Tabulka 5. Účinnost u pacientů před a po transplantaci jater ve 48. týdnu léčby

* Údaje za 24 týdnů

** ve vztahu k pacientům, kteří se před léčbou odchýlili od normy.

Klinické příznaky rezistence k lamivudinu

V probíhající studie 461 (dvojitě slepé, aktivně kontrolované studii u 59 pacientů s chronickou hepatitidou B viru s klinickými známkami rezistence k lamivudinu) byli pacienti randomizováni do monoterapii cílové HEPSERA nebo HEPSERA lamivudin v kombinaci se 100 mg nebo monoterapie lamivudinu. Na snížení týden 16 v séru DNA HBV (průměrná hodnota ± standardní odchylka), měřeno pomocí PCR byl 3,11 ± 0,94 log 10 kopií / ml u pacientů užívajících HEPSERA a 2,95 ± 0,64 log 10 kopií / ml u pacientů, kteří dostávali přípravek HEPSERA v kombinaci s lamivudinem. U pacientů léčených pouze lamivudinem byl průměrný pokles HBV DNA v séru 0,00 ± 0,28 log10 kopií / ml. Klinický význam zaznamenaných změn hladiny sérové ​​HBV DNA dosud nebyl stanoven.

KONTRAINDIKACE

Přípravek HEPSERA je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na kteroukoli složku léčiva.

BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby

Existují zprávy o případech závažné exacerbace hepatitidy u pacientů, kteří přestali užívat léky k léčbě hepatitidy B, a to i po ukončení užívání přípravku HEPSERA. Po ukončení léčby přípravkem HEPSERA by měla být funkce jater pravidelně kontrolována. V některých případech může být opodstatněné pokračovat v léčbě léky proti hepatitidě.

V klinických studiích HEPSERA exacerbace hepatitidy (ALT vzestup na úroveň nad horní hranicí normálu až 10 krát, nebo dokonce vyšší) ukázala přibližně 25% nemocných po přijetí HEPSERA. Ve většině případů se exacerbace vyskytla během prvních 12 týdnů po přerušení léčby. Exacerbace hepatitidy byly pozorovány zejména v případech, kdy nebylo HBeAg sérokonverze a projevuje v podobě zvýšených hladin ALT v séru ve spojení s obnovení virové replikace. U HBeAg-pozitivních a HBeAg-negativních studií zahrnujících pacienty s kompenzovanou jaterní funkcí nebyla exacerbace spojena hlavně s dekompenzací jaterní funkce. U pacientů s pokročilým jaterním onemocněním nebo cirhózou se však může riziko jaterní dekompenzace zvýšit. Přestože ve většině případů exacerbace hepatitidy nevyžadovala léčbu nebo byla povolena po obnovení léčivého přípravku, jsou hlášeny závažné exacerbace hepatitidy včetně fatálních. Z tohoto důvodu by pacienti měli být po přerušení léčby pečlivě sledováni.

Nefrotoxicita

Nefrotoxicita, projevující se postupný nárůst kreatininu a snížení sérového fosforu byla limitujícím faktorem pro použití adefovir-dipivoxylu v podstatně vyšších dávek u pacientů infikovaných HIV (60 a 120 mg na den) a u pacientů s chronickou hepatitidou C (30 mg za den ). Při prodlouženém užívání přípravku HEPSERA (10 mg jednou denně) se může projevit nefrotoxický účinek léčiva. Obecně platí, že u pacientů s přiměřenou funkcí ledvin je riziko nefrotoxického účinku nízké. Nicméně, zvyšuje riziko nefrotoxicity u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů současně užívají jiné nefrotoxické léky, jako je cyklosporin, takrolimus, aminoglykosidy, vankomycin, a nesteroidní protizánětlivé léky (viz. NEPŘÍMÉ ÚČINKY).

Je nutné sledovat funkci ledvin u všech pacientů užívajících přípravek HEPSERA, zvláště pečlivě sledovat pacienty s onemocněním ledvin v anamnéze a u pacientů se zvýšeným rizikem poruchy funkce ledvin. Pacienti se známkami selhání ledvin, kteří byli přítomni před zahájením léčby nebo se objevili během podávání léku, mohou potřebovat upravit dávku (viz. METODA POUŽITÍ A DÁVKŮ). Než ukončíte léčbu přípravkem HEPSERA u pacienta s pokročilou nefrotoxicitou, pečlivě zvážíte riziko a přínos léčby přípravkem HEPSERA.

Stabilita viru lidské imunodeficience

Před zahájením léčby přípravkem HEPSERA by měli být všichni pacienti požádáni, aby provedli test protilátek proti HIV. Použití léků pro léčbu hepatitidy B majícího antivirovou aktivitu proti HIV (odkazuje na takové přípravky a HEPSERA), u pacientů s nediagnostikovaným nebo neléčené infekce HIV může vést k rozvoji lékové rezistence viru lidské imunodeficience. Aktivita přípravku HEPSERA při potlačení HIV RNA u pacientů není potvrzena, avšak údaje o použití přípravku HEPSERA pro léčbu pacientů s chronickou hepatitidou B koinfikovanou HIV jsou omezené.

Acidóza mléka / těžká hepatomegalie se steatózou

K dispozici jsou hlášeny případy laktátové acidózy a těžká hepatomegalie se steatózou, včetně fatální, s použití samostatně nebo v kombinaci s antiretrovirotiky nukleosidových analogů.
Ve většině případů se tyto komplikace vyvinuly u žen. Rizikovými faktory může být nadváha a dlouhodobá expozice nukleosidům. Zvláštní pozornost by měla být věnována přiřazení analogů nukleosidů pacientům, kteří mají rizikové faktory pro vznik poškození jater. Existují však zprávy o vývoji výše uvedených komplikací u pacientů, kteří nemají známé rizikové faktory poškození jater. Léčba HEPSERA by měla být dočasně přerušena, pokud se u pacienta vyvine klinické nebo laboratorní nálezy, které svědčí pro laktátové acidózy nebo výraznou hepatotoxicitu, které mohou zahrnovat hepatomegalie a steatózy i v nepřítomnosti značených zvýšení transamináz.

BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ

Lékové interakce

Vzhledem k tomu, adefovir vylučován ledvinami, ko-podávání HEPSERA a léků, které snižují funkci ledvin nebo konkurují HEPSERA během aktivní tubulární sekrecí, může vést ke zvýšení koncentrací adefoviru a / nebo výše uvedených léků v krevním séru.

S výjimkou lamivudin, trimethoprim / sulfamethoxazol a acetaminofen, žádné údaje o výsledcích Současné podávání HEPSERA a léků, které jsou vylučovány ledvinami nebo jinými léky, které ovlivňují funkci ledvin (viz. KLINICKÁ FARMAKOLOGIE).

Při současném podávání přípravku HEPSERA a léků, které se vylučují ledvinami nebo jinými léky ovlivňujícími funkci ledvin, je třeba pečlivě sledovat možné příznaky nežádoucích účinků.

Příjem ibuprofenu 800 mg třikrát denně zvyšuje účinek adefoviru o přibližně 23%. Klinický význam tohoto zesílení účinku adefoviru není znám (srov. KLINICKÁ FARMAKOLOGIE).

Adefovir nezpůsobuje inhibici enzymů cytochromu CYP450, ale neexistuje důkaz, že adefovir může indukovat enzymy CYP450.

Neexistuje důkaz účinku adefoviru na koncentrace cyklosporinu a takrolimu.

Doba léčby.

Optimální doba trvání léčby přípravkem HEPSERA není známa, stejně jako vztah mezi odpovědí na léčbu a dlouhodobými výsledky (včetně vývoje hepatocelulárního karcinomu nebo dekompenzované jaterní cirhózy).

Toxikologické studie u zvířat

Trubkové nefropatie, který je charakterizován přítomností histologickými změnami a / nebo zvýšené dusíku močoviny v krvi a koncentrace kreatininu v krevním séru bylo prvním projevem toxicity při vyšších dávkách adefovir-dipivoxylu v testech na zvířatech. Nefrotoxicita byla pozorována u zvířat pod systémovou expozicí léčivu, přibližně 3- až 10násobek účinku léku u lidí s doporučenou terapeutickou dávkou 10 mg denně.

Onkogenicita, mutagenita, narušená plodnost

Byly provedeny studie karcinogenních účinků adefoviru u myší a potkanů. Studované léčivo u myší v dávkách 1, 3 a 10 mg / kg / den zjištěn žádný nárůst související s léčbou ve výskytu nádorů v dávce 10 mg / kg / den (systémová expozice byla 10 krát vyšší než u lidí při terapeutické dávce 10 mg / den). Studie na potkanech v dávce 0,5, 1,5 nebo 5 mg / kg / den nevykazovaly žádné zvýšení výskytu nádorů souvisejících s podáváním léků. Účinek léku na potkanech v nejvyšší dávce byl čtyřikrát vyšší než účinek terapeutické dávky léčiva na osobu. Adefovir dipivoxyl měl mutagenní účinek na buňky myšího lymfomu při testování in vitro (s metabolickou aktivací a bez ní). Adefovir indukoval chromozomální aberace v in vitro studii lymfocytů periferní krve u lidí bez metabolické aktivace. Adefovir neprokázal žádné klastogenní vlastnosti v mikronukleárních in vivo studiích u myší při dávkách do 2000 mg / kg. Amesův test bakteriální reverzní mutace za použití S. typhimurium a E. coli s metabolickou aktivací a bez Nebyla mutagenní adefovir. Studie reprodukční toxicity adefovir akce neprokázaly poruchy fertility u samců a samic potkanů ​​v dávkách až do 30 mg / kg / den (systémová expozice 19 krát vyšší, než je léčivo u člověka při terapeutických dávkách).

Těhotenství

Lék patří do kategorie C:

Studie reprodukční funkce dipivoxilu dovnitř adefovir zjištěn žádný embryotoxický a teratogenní účinky u krys v dávkách až do 35 mg / kg / den (systémová expozice přibližně 23-krát vyšší než u léčiva u lidí při terapeutické dávce 10 mg / den), a u králíků v dávce 20 mg / kg / den (systémová expozice je 40krát vyšší než u lidí).

Když jsou podávány intravenózně, adefoviru březí krysy při dávkách s výrazným toxickým účinkem na matku (20 mg / kg / den, systémová expozice 38 krát silnější než člověk) embryotoxicity a zvýšené četnosti malformací plodu (anasarca, hypoplazii oční bulvy, pupeční hernie a zkroucený ocas). Když jsou podávány intravenózně, adefoviru březí krysy v dávce 2,5 mg / kg / den (systémová expozice je 12 krát vyšší než u lidí) nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na vývoj plodu.

Odpovídající a dobře kontrolované studie účinku léčiva na těhotné ženy nebyly provedeny. Vzhledem k tomu, že výzkum o reprodukční funkci zvířat neumožňuje vždy předpovídat účinek léčiva na osobu, by měl být přípravek HEPSERA užíván během těhotenství pouze v naléhavých případech po důkladné diskusi o možných rizicích a výhodách jeho užívání.

Registrace výsledků těhotenství

K sledování výsledků těhotenství u žen užívajících přípravek HEPSERA během těhotenství byl vytvořen registr výsledků těhotenství. Zaměstnanci zdravotnických zařízení jsou požádáni o registraci pacientů na telefonním čísle 1-800-258-4263.

Studie u těhotných žen nebyly provedeny, není žádná data o účinku Hepsera na přenos HBV z matky na dítě. Proto je nutné provést vhodnou imunizaci dítěte, aby se zabránilo infekci virem hepatitidy B v novorozeneckém období.

Kojení

Není známo, zda adefovir proniká do ženského mléka. Je nezbytné, aby matky přikázaly přerušit kojení, pokud užívají přípravek HEPSERA.

Použití u dětí

Bezpečnost a účinnost přípravku HEPSERA u dětí nebyla studována.

Aplikace u starších pacientů

V klinických studiích se společnost HEPSERA nezúčastnila dostatečného počtu osob nad 65 let, takže nelze určit, zda se reakce starších pacientů na lék liší od reakce mladších pacientů. Obecně je třeba při jmenování přípravku HEPSERA starším osobám dbát opatrnosti, neboť je pravděpodobnější, že budou mít zhoršené funkce ledvin nebo srdce v důsledku souběžných onemocnění nebo užívání jiných léků.

NEPŘÍMÉ ÚČINKY

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou studiích (437 a 438), v nichž 522 pacientů s chronickou hepatitidou B. pacientů užívalo v dvojitě slepém HEPSERA ošetření (n = 294) nebo placebo (n = 228) po dobu 48 týdnů. Po pokračující léčbě během druhého 48týdenního období bylo léčeno 492 pacientů až do 109 týdnů s průměrnou dobou léčby 49 týdnů.

S výjimkou konkrétních vedlejších účinků popsaných v části BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ, všechny klinické nežádoucí účinky související s léčbou, které byly hlášeny u 3% nebo více pacientů léčených přípravkem HEPSERA (ve srovnání s placebem), jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 7 shrnuje odchylky v laboratorních indikátorech stupně 3 a 4 zjištěné na pozadí léčby přípravkem HEPSERA ve srovnání s placebem.

Adefovir

Systematický název (IUPAC): <[2 - (6-амино -9Н- пурин-9- ил) этокси] метил>fosfonová kyselina
Právní stav: k dispozici pouze na lékařský předpis
Použití: ústní
Biologická dostupnost: 59%
Poločas rozpadu: 7,5 hodiny
Vzorec: C8.H12.N5O4P
Molo. hmotnost: 273,186 g / mol

Adefovir je lék na předpis, který se používá k léčbě (chronických) infekcí virem hepatitidy B. Předtím byl Adefovir nazýván bis-POM PMEA s obchodním názvem Preveon a Hepsera. Adefovir je perorálně podávaný nukleotid, inhibitor reverzní transkriptázy (NtRTI). Látka může být připravena jako proléčivá forma Pivoksila, Adefovir dipivoxyl.

Aplikace Adefovir

Léčivo se používá k léčbě viru hepatitidy B a viru herpes simplex. Adefovir není účinný při léčbě HIV.

Historie

Adefovir byl vynalezen v Ústavu organické chemie a biochemie Akademie věd České republiky Antonín Holý, jakož i pod značkou byl vyvinut Preveon Gilead Sciences pro léčbu HIV. V listopadu 1999 však odborná skupina doporučila americkému úřadu pro kontrolu léčiv, aby odmítla schválení léčivého přípravku z důvodu obav o závažnosti a frekvenci renální toxicity v dávce 60 nebo 120 mg. Úřad pro potraviny a léčiva (FDA) následoval s tím, že odmítl schválení přípravkem Adefovir na léčbu HIV. V prosinci roku 1999 společnost Gilead Sciences přestala vyvíjet léčivo k léčbě infekce HIV, ale pokračovala v vývoji léku na léčbu hepatitidy typu B (HBV), která byla účinná v mnohem nižší dávce 10 mg. Dne 20. září 2002 byla droga schválena FDA pro použití při léčbě hepatitidy B a Adefovir je nyní prodáván pod touto indikací pod obchodním názvem Hepsera. Adefovir se stal oficiálním prostředkem pro léčbu viru hepatitidy B ve Spojených státech v září 2002 a v Evropské unii v březnu 2003.

Mechanismus účinku Adefoviru

Adefovir blokuje reverzní transkriptázu, enzym, který hraje rozhodující roli při reprodukci viru hepatitidy B v těle. Lék je schválen pro léčbu chronické HBV u dospělých s aktivní virové replikace a další funkce trvalého zvýšení sérových aminotransferáz (hlavně alanin aminotransferáza) histologických nebo přítomnost onemocnění. Hlavní výhodou se lamivudinu adefovir (první nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy schválený pro léčbu hepatitidy B), spočívá v tom, že odpor pro generování viru léčiva vyžaduje mnohem více času. Adefovir dipivoxyl obsahuje dvě pivaloyloxymethylové jednotky a je prekurzorovou formou Adefovir.

Dostupnost:

Adefovir je nukleosidový analog adeninu registrovaný v USA pro léčbu chronické hepatitidy. Droga je uvolněna na předpis.

Podporujte náš projekt - věnujte pozornost našim sponzorům:

Antivirotika pro léčbu hepatitidy B

V současné době se k léčbě hepatitidy B kromě interferonu používají i jiné léky s přímou antivirovou aktivitou. Kritériem úspěšné léčby je zmizení DNA z krevního séra, normalizace aktivity jaterních enzymů (ALAT a ASAT).

Alfa-interferon

Alfa-interferon je nejvíce studovaný, protože se používá k léčbě chronické hepatitidy B více než 20 let. Alfa-interferon má imunostimulační a antivirový účinek. Na základě četných studií byly navrženy optimální léčebné režimy pro interferon: 5 milionů jednotek denně (nejčastěji používaných v Evropě) nebo 10 milionů jednotek třikrát týdně (běžněji používaných ve Spojených státech) po dobu 4-6 měsíců.

Výsledkem je, že velké studie prováděné v USA a západní Evropě, bylo zjištěno, že tato úprava umožňuje dosáhnout pozitivních výsledků (zlepšení zdraví, funkční aktivita jater), které jsou uloženy v oblasti 95-100% pacientů během 5-10 let. To významně snižuje riziko vzniku cirhózy a hepatocelulárního karcinomu. Léčba interferonem alfa je však často doprovázena řadou vedlejších účinků. Nejvážnější z nich jsou poškození štítné žlázy a závažná deprese, která vyžaduje stažení léku. V jiných případech (s poklesem chuti k jídlu, úbytkem hmotnosti, ztrátou vlasů apod.) Je obvykle postačující dočasné snížení jedné dávky léku nebo změna frekvence jeho příjmu (například každý druhý den).

Lamivudin

V posledních letech přitahují pozornost syntetické analogy nukleosidů, fragmenty nukleových kyselin. Jedná se především o lamivudin, který proniká do buňky a aktivně potlačuje reprodukci viru. Výhody léku - relativně nízké náklady ve srovnání s interferonem, snadnost použití, absence závažných vedlejších účinků a dobrá snášenlivost léčby. Podle některých studií byla pozorována stabilní odezva (normalizace aktivity aminotransferázy) s 12-měsíčním průběhem léčby lamivudinem u 17-21% pacientů. Při zvýšení trvání léčby na 2 a 3 roky se tento ukazatel zvýší na 27-35%.

Lamivudin spolu s interferonem alfa je lékem volitelným při léčbě chronické hepatitidy B a používá se v dávce 100 mg / den. Během léčby lamivudinem u mužů a pacientů s nadváhou se objevují nové kmeny viru hepatitidy B v řadě případů, které se stávají odolné vůči tomuto léku a způsobují exacerbaci onemocnění.

Adefovir

Adefovir (Hepsera) je nukleosidový analog adeninu registrovaný v USA pro léčení chronické hepatitidy v září 2002. Adefovir je účinný proti viru hepatitidy B, který je rezistentní na lamivudin. Tento lék v dávce 10 mg / den se doporučuje používat alespoň po dobu jednoho roku. Adefovir je dobře tolerován u pacientů, nicméně vysoké dávky (30 mg / den) mohou způsobit poškození funkce ledvin.

Tenofovir

Tenofovir má mechanismus účinku podobný adefoviru. Je registrován v Evropě a USA pro léčbu infekce HIV.

Kombinovaná léčba

Pro zlepšení účinnosti léčby v posledních letech lékaři užívali 2 a dokonce i 3 antivirové léky. Základem pro jejich společné použití je odlišný mechanismus antivirového účinku na patogen. Kombinovaná léčba zůstává dosud nejslibnější pro chronickou hepatitidu B. V současnosti probíhá klinická studie kombinace lamivudinu s pegylovanou formou interferonu alfa.

Dlouhodobá léčba antivirovými látkami však způsobuje vedlejší účinky u dětí ve více než 90% případů. To určuje potřebu vyhledávat nízkotoxické léky, které snižují zatížení drog na "utrpení"? jaterní buňky - hepatocyty. Nedávné studie umožnily prokázat, že začlenění do komplexní léčby chronické hepatitidy B u dětí, jako jsou pomocné léky jako je wobenzym, zvyšuje účinnost léčby.

Je třeba poznamenat, že léčba různých klinických forem chronické hepatitidy B vyžaduje, aby lékař vypracoval individuální léčebný režim pro každého pacienta.

Adefovir

Obsah

Latinský název [upravit překlad]

Farmakologická skupina [upravit překlad]

Charakteristika látky [upravit překlad]

Adefovir je acyklický analog nukleotidů účinných proti lidskému viru hepatitidy B (HBV).

9- [2- [bis [(pivaloyloxy) methoxy] fosfinyl] methoxy] ethyl] adenin. Molekulární vzorec C20H32N5O8.P. Molekulová hmotnost 501,48.

Farmakologie [upravit překlad]

Adefovir je acyklický analog mono-fosfátu adenosinu. Adefovir je fosforylován působením buněčných kináz v aktivním metabolitu adefovir difosfát. Adefovir difosfát inhibuje DNA polymerázu viru hepatitidy B (reverzní transkriptázy), kompeticí s přirozeným substrátem deoxyadenosintrifosfátu a tím způsobí terminaci řetězce DNA po jeho inkorporaci do virové DNA.

Inhibiční konstanta (Ki) DNA polymerázy viru hepatitidy B pro adefovir-difosfát je 0,1 mmol. Adefovir difosfát je slabým inhibitorem lidských DNA polymeráz α a γ s hodnotami Ki 1,18 mmol a 0,97 mmol.

Adefovir dipivoxyl je diesterovaný prekurzor aktivní složky adefoviru. Na základě průřezových údajů bylo zjištěno, že biologická dostupnost adefoviru je přibližně 59% s jednorázovou perorální dávkou adefoviru 10 mg.

Po jednom podání 10 mg adefoviru u pacientů s chronickou hepatitidou B (n = 14) byla maximální koncentrace adefoviru v plazmě (Cmax) byla 18,4 ± 6,26 ng / ml (průměr ± standardní odchylka), doba po dosažení maximální koncentrace byla v rozmezí 0,58 až 4,00 hodin (medián = 1,75 hodiny) po podání léku. Plocha pod krizí koncentrace v plazmě v čase (AUC0-∞) pro adefovir byl 220 ± 70,0 ng * h / ml. Koncentrace adefoviru v plazmě se snížila bi-exponenciálně, konečný poločas byl 7,48 ± 1,65 hodin.

Farmakokinetika adefoviru u lidí s normální funkcí ledvin se nemění s ademovirem 10 mg jednou denně po dobu 7 dnů. Účinek prodlouženého podání adefoviru v denní dávce 10 mg jednou za farmakokinetiku adefoviru nebyl zkoumán.

Expozice adefoviru se neměnila při jednom podání 10 mg adefoviru společně s jídlem (potraviny s vysokým obsahem tuku v energetické hodnotě asi 1000 kcal). Adefovir může být užíván bez ohledu na příjem potravy.

In vitro vazba adefoviru na krevní proteiny ≤ 4% s koncentrací adefoviru v rozmezí od 0,1 do 25 mg / ml. Distribuční objem v rovnovážném stavu konetsentratsii adefovir po intravenózním podání v dávce 1,0 nebo 3,0 mg / kg / den je 392 ± 75 ml / kg 352 ± 9 ml / kg, v daném pořadí.

Metabolismus a vylučování

Po perorálním podání adefoviru se dipivoxyl rychle změní na adefovir. 45% dávky se vylučuje močí ve formě adefoviru po dobu 24 hodin po podání adefoviru v dávce 10 mg. Vylučování adefoviru ledvinami se provádí pomocí kombinace glomerulární filtrace a aktivní tubulární sekrece.

Aplikace [editovat]

Adefovir je indikován k léčbě chronické HBV u dospělých s aktivní virovou replikaci a žádné známky přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz (ALT nebo AST) nebo histologické známky aktivity onemocnění.

Adefovir: Kontraindikace [pochvalná zmínka potřebovaný]

Adefovir je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na kteroukoli složku léčiva.

Použití v těhotenství a laktaci [upravit překlad]

Studie reprodukční funkce dipivoxilu dovnitř adefovir zjištěn žádný embryotoxický a teratogenní účinky u krys v dávkách až do 35 mg / kg / den (systémová expozice přibližně 23-krát vyšší než u léčiva u lidí při terapeutické dávce 10 mg / den), a u králíků v dávce 20 mg / kg / den (systémová expozice je 40krát vyšší než u lidí).

Nebyly provedeny adekvátní a dobře kontrolované studie účinku adefoviru na těhotné ženy. Protože reprodukční studie na zvířatech nejsou vždy prediktivní zpětná vazba léku na osobu, v průběhu těhotenství by se používat pouze v případě, adefovir absolutně nezbytné, po pečlivém zvážení rizik a přínosů jejího využití.

Není známo, zda adefovir proniká do ženského mléka. Je nutné, aby matky pověřily ukončení kojení, pokud užívají adefovir. Bezpečnost a účinnost adefoviru u dětí nebyla studována.

Adefovir: Nežádoucí účinky [upravit překlad]

Nežádoucí účinky, který je příjemcem adefovir uvedené v placebem kontrolovaných a otevřených studií zahrnují následující: astenie, bolesti hlavy, bolesti břicha, průjem, nevolnost, dyspepsie, nadýmání, zvýšená hladina kreatininu a hypofosfatemie.

Interakce [upravit překlad]

Vzhledem k tomu, adefovir vylučován ledvinami, společné podávání adefoviru a léků, které snižují funkci ledvin nebo soutěžit s adefovir aktivní tubulární sekrecí, může vést ke zvýšení koncentrací adefoviru a / nebo výše uvedených léků v krevním séru.

S výjimkou lamivudinu, trimethoprim / sulfamethoxazol a paracetamol, nejsou k dispozici údaje o výsledcích současného podávání adefoviru a léků, které jsou vylučovány ledvinami nebo jinými léky, které ovlivňují funkci ledvin. Je třeba pečlivě sledovat příznaky nežádoucích účinků, zatímco adefovir a léky, které jsou vylučovány ledvinami, nebo jinými léky, které ovlivňují funkci ledvin.

Příjem ibuprofenu 800 mg třikrát denně zvyšuje účinek adefoviru o přibližně 23%. Klinický význam tohoto posilování adefoviru není znám.

Adefovir nezpůsobuje inhibici enzymů cytochromu CYP450, ale neexistuje důkaz, že adefovir může indukovat enzymy CYP450.

Neexistuje důkaz účinku adefoviru na koncentrace cyklosporinu a takrolimu.

Adefovir: Dávkování a administrace [Upravit]

U pacientů s chronickou hepatitidou B a při zachování renálních funkcí se doporučuje předepsat podávání adefoviru v dávce 10 mg jednou denně.

Adefovir by měl být užíván perorálně, bez ohledu na příjem potravy. Optimální doba trvání léčby není známa.

Bezpečnostní opatření [upravit překlad]

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby

Existují zprávy o případech závažné exacerbace hepatitidy u pacientů, kteří přestali užívat léky k léčbě hepatitidy B, včetně po přerušení léčby adefovirem. Po přerušení léčby adefovirem by měla být funkce jater pravidelně kontrolována. V některých případech může být opodstatněné pokračovat v léčbě léky proti hepatitidě.

V klinických studiích, adefovir exacerbace hepatitidy (ALT vzestup na úroveň nad horní hranicí normálu až 10 krát, nebo dokonce vyšší) po přijetí adefovir ukazovala přibližně 25% pacientů. Ve většině případů se exacerbace vyskytla během prvních 12 týdnů po přerušení léčby. Exacerbace hepatitidy byly pozorovány zejména v případech, kdy nebylo HBeAg sérokonverze a projevuje v podobě zvýšených hladin ALT v séru ve spojení s obnovení virové replikace. U HBeAg-pozitivních a HBeAg-negativních studií zahrnujících pacienty s kompenzovanou jaterní funkcí nebyla exacerbace spojena hlavně s dekompenzací jaterní funkce. U pacientů s pokročilým jaterním onemocněním nebo cirhózou se však může riziko jaterní dekompenzace zvýšit. Přestože ve většině případů exacerbace hepatitidy nevyžadovala léčbu nebo byla povolena po obnovení léčivého přípravku, jsou hlášeny závažné exacerbace hepatitidy včetně fatálních. Z tohoto důvodu by pacienti měli být po přerušení léčby pečlivě sledováni.

Nefrotoxicita, projevující se postupný nárůst kreatininu a snížení sérového fosforu byla limitujícím faktorem pro použití adefovir-dipivoxylu v podstatně vyšších dávek u pacientů infikovaných HIV (60 a 120 mg na den) a u pacientů s chronickou hepatitidou C (30 mg za den ). Při dlouhodobém podávání adefoviru (10 mg jednou denně) se může projevit nefrotoxický účinek léčiva. Obecně platí, že u pacientů s přiměřenou funkcí ledvin je riziko nefrotoxického účinku nízké. Nicméně riziko nefrotoxicity je u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů užívajících souběžně nefrotoxické látky, jako je například cyklosporin, takrolimus, aminoglykosidy, vankomycin a nesteroidních protizánětlivých léků zvyšuje.

Je nutné sledovat funkci ledvin u všech pacientů, kteří užívají adefovir, zvláště pečlivě sledovat pacienty s onemocněním ledvin v anamnéze a u pacientů se zvýšeným rizikem poškození funkce ledvin. Pacienti se známkami selhání ledvin, kteří byli přítomni před zahájením léčby nebo se objevili během podávání léku, mohou vyžadovat úpravu dávky. Před odstraněním adefoviru u pacienta s nefrotoxicitou vyvinutým během léčby by mělo být pečlivě zváženo riziko a přínos léčby adefovirem.

Před zahájením léčby adefovirem by měli být všichni pacienti požádáni, aby provedli test protilátek proti HIV. Použití léků pro léčbu hepatitidy B majícího antivirovou aktivitu proti HIV (odkazuje na takové přípravky a adefovir), může u pacientů s nediagnostikovaným nebo neléčenou HIV infekce vést k rozvoji lékové rezistence viru lidské imunodeficience. Aktivita vůči adefoviru pacientů potlačení HIV RNA nebyl potvrzen, nicméně, jsou omezené údaje o použití adefoviru pro léčbu pacientů s chronickou hepatitidou B současně infikovaných HIV.

Acidóza mléka / těžká hepatomegalie se steatózou

K dispozici jsou hlášeny případy laktátové acidózy a těžká hepatomegalie se steatózou, včetně fatální, s použití samostatně nebo v kombinaci s antiretrovirotiky nukleosidových analogů.

Ve většině případů se tyto komplikace vyvinuly u žen. Rizikovými faktory může být nadváha a dlouhodobá expozice nukleosidům. Zvláštní pozornost by měla být věnována přiřazení analogů nukleosidů pacientům, kteří mají rizikové faktory pro vznik poškození jater. Existují však zprávy o vývoji výše uvedených komplikací u pacientů, kteří nemají známé rizikové faktory poškození jater. Léčba adefovir by měla být dočasně přerušena, pokud se u pacienta vyvine klinické nebo laboratorní nálezy, které svědčí pro laktátové acidózy nebo výraznou hepatotoxicitu, které mohou zahrnovat hepatomegalie a steatózy i v nepřítomnosti značených zvýšení transamináz.

Aplikace u starších pacientů

Adefovir se neúčastnil klinických studií s dostatečným počtem osob nad 65 let, takže nelze zjistit, zda se reakce starších pacientů na lék liší od reakce mladších pacientů. Obecně je třeba při jmenování adefoviru starším osobám dbát opatrnosti, protože je pravděpodobnější, že budou mít zhoršené funkce ledvin nebo srdce v důsledku souběžných onemocnění nebo jiných léků.

Úprava dávky při renální dysfunkci

Posouzení farmakokinetiku adefoviru nebyla provedena u pacientů s clearance kreatininu méně než 10 ml / min, hemodialýza, z tohoto důvodu, není doporučené dávkování léčiva u těchto pacientů.

Podmínky skladování [upravit překlad]

Uchovávejte v původním obalu při teplotě 25 ° C, nechte kolísání teploty 15 až 30 ° C.

Obchodní názvy [editovat]

Hepsera: tablety 10 mg; Gilead Sciences, Inc.


Související Články Hepatitida