Asunaprevir - účinná léčba hepatitidy typu C

Share Tweet Pin it

Hepatitida C je závažné virové onemocnění, které nakonec vede k cirhóze jater nebo malignitě žlázové tkáně. Tendence k chronologii patologického procesu je způsobena charakteristikami patogenu. Jedná se o viry obsahující RNA a je schopen vytvářet mutované kmeny během reprodukce. S ohledem na vznik nových sérologických variant infekce nemůže lidská imunita vyvinout specifické protilátky proti hepatitidě C. Současně neexistuje možnost vyvinout účinnou vakcínu.

Podle výsledků studií provedených mezinárodními organizacemi je přibližně půl miliardy lidí na celé planetě infikováno hepatitidou C každý rok. Někteří infikovaní dokonce ani nevědí o viru a nemoci, neboť hepatitida se nemůže objevit po dlouhou dobu s klinickými příznaky.

Průměrná délka života pacienta závisí přímo na:

  • genetického typu hepatitidy C, který byl stanoven během laboratorní studie;
  • životní styl pacienta (zneužívání alkoholu, povolání);
  • trvání nemoci;
  • terapie.

Ve větší míře závisí na terapeutické taktice a reakci těla na farmakoterapii, že pacientova kvalita a životnost závisí. K dnešnímu dni existuje mnoho léků s antivirovou aktivitou, které se používají při hepatitidě C.

Tento článek obsahuje podrobné pokyny Asunaprevira. Podrobnější informace o jeho nákladech a kde koupit drogu, můžete získat na oficiálních stránkách dodavatele v Rusku. Portál zobrazuje cenu za Asunaprevir, jakož i podmínky dodání a platby balíku.

Aktivita léku "Asunaprevir"

Stabilní koncentrace účinné látky léku se dosahuje po týdnu denního příjmu Asunaprevira. Jeho absorpce se urychluje, pokud užíváte přípravek s mastnými potravinami, ale není klinicky významný. Lék se vylučuje trávicími ústrojími (84%) a méně než 1% ledvinami.

Asunaprevir má přímý účinek na viry HCV a neovlivňuje jiné patogeny. Je to inhibitor enzymového komplexu NS3 / 4A, který je zodpovědný za tvorbu zralých proteinů nezbytných pro šíření viru hepatitidy.

Na základě výsledků četných studií byla stanovena maximální účinnost léku proti příčinám hepatitidy C genotypu 1.

Návod k použití Asunaprevir

Léčba se používá jako součást komplexní léčby u pacientů s hepatitidou C s poškozením jater v kompenzovaném stádiu. Předepisuje se v kombinaci s daklataswirem u genotypu HB typu 1b, který odpovídá prvnímu léčebnému režimu. Mohou být doplněny ribavirinem, stejně jako peginterferon alfa k boji proti genotypu 1a, druhé antivirové kombinaci.

Nyní budeme podrobněji zvážit doporučení k užívání drogy.

Dávky

Jediná dávka léku je 100 mg. Mělo by se užívat dvakrát denně (bez komunikace s příjmem potravy). První schéma může být předepisováno pacientům, kteří byli dříve léčeni antivirovými léčivy, a pacienty jako počáteční léčbu. Doba přijetí je 24 týdnů.

Obvykle se dávky předepsaných léků (Asunaprevir, Daklatasvira) nemění během léčby. Rovněž se nedoporučuje přerušit léčbu, protože to může vést k rozvoji rezistence k lékům při jejich opětovném přidělení. Pouze s výskytem závažných komplikací terapie by měla být nucená přestávka, zrušení všech léků. Asunaprevir ve formě monoterapie se nepoužívá.

Po celou dobu léčby vyžaduje pravidelné sledování virové zátěže, a to hladiny RNA patogenu v krvi. Při absenci odpovídající reakce na příjem léků na začátku léčby budou šance na zotavení nízké. U této skupiny pacientů existuje riziko vzniku rezistence na léky.

Léčba je považována za neúčinnou a průběh je přerušován, pokud je pozorován trend ke zvýšení hladiny HCV RNA na pozadí terapie ve srovnání s výsledky předchozích studií.

Pokud pacient vynechá Asunaprevir po dobu až 8 hodin, měl by rychle vzít dávku a následovat původní režim léčby.

Korekce dávky u pacientů s dysfunkcí ledvin, stejně jako mírná jaterní nedostatečnost se nevyžaduje. Pokud jde o léčbu pacientů se závažnými poruchami jater, Asunaprevir není předepsán.

Funkce aplikace

Pokyny zakazují užívání Asunaprevir v období laktace a během těhotenství kvůli nedostatku spolehlivých údajů o bezpečnosti léčivých přípravků. Vzhledem k tomu, že se léčivo přenese do mateřského mléka, nedochází k přirozenému krmení dítěte v celém terapeutickém cyklu.

Pokud jde o druhý režim léčby, užívání přípravku Ribavirin může způsobit spontánní potrat, vývojové abnormality a intrauterinní úmrtí embrya. Během léčby by měla být antikoncepce použita k prevenci těhotenství. Koncepce se nedoporučuje ani půl roku po léčbě.

Při užívání perorálních kontraceptiv je třeba poznamenat, že antivirové léčivo snižuje jejich koncentraci v krvi a tím zvyšuje riziko těhotenství.

Jmenování Asunaprevira v dětství je kontraindikováno kvůli nedostatku informací o bezpečnosti léku.

Schéma terapie je vybráno výhradně odborníkem, který má rozsáhlé zkušenosti s léčbou hepatitidy C. Pacienti by měli pravidelně podstupovat kontrolní studie nutné k vyhodnocení dynamiky a účinnosti léčby.

V biochemické analýze krve během prvních 13 týdnů léčby mohou být zvýšeny jaterní enzymy (ALT, AST), jejichž hladina se vrátí k normálu a nevyžaduje stažení antivirových léků. Kontrola bilirubin a trannamynazu by se měla opakovat dvakrát měsíčně v prvních třech měsících, pak každé čtyři týdny. Pokud se zhorší výkon jater, může být nutné změnit taktiku léčby. Při desetinásobném zvýšení enzymů oproti normě se zruší antivirové léky.

Kontraindikace

Existuje mnoho omezení týkající se užívání Asunapreviru. Kontraindikace zahrnují:

  • období laktace;
  • podávání léku jako monoterapie;
  • individuální intolerance hlavní účinné látky a dalších složek léčivého přípravku;
  • dekompenzovaná jaterní nedostatečnost;
  • současné podávání léků, které mohou změnit koncentraci Asunaprevira v krevním řečišti. V důsledku toho může být pozorována neúčinnost antivirového léčiva nebo naopak výskyt příznaků jeho toxického účinku. Tyto léky se týká propafenon, rifampicin, dexamethason, karbamazepin, perorální antikoncepci, antacida, statiny, fenobarbital, verapamil, erytromycin, a mnoho antifungální látky;
  • těhotenství;
  • období menšiny.

Nežádoucí reakce

Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že užívání léku v dávkách překračujících doporučené hodnoty není doprovázeno výskytem vedlejších účinků. Navzdory tomu je stále nutné seznámit se s možnými nežádoucími důsledky antivirové terapie:

  1. více než 15% pacientů se obává bolesti hlavy;
  2. rychlá únava ve 12%;
  3. dyspeptické poruchy ve formě nevolnosti a zvracení u 9%;
  4. kožní vyrážky, svědění, horečka, nespavost, hypertenze, bolest v krku, snížení hladiny hemoglobinu, krevních destiček a bílkovin v méně než 5%.

Nežádoucí účinky ve většině případů jsou vyjádřeny v mírné nebo mírné závažnosti. Pouze u 6% existují závažné komplikace terapie, které se projevují formou zvýšení hladiny tranamináz.

Pokud jde o schéma léčby číslo 2, nežádoucí účinky se vyskytují mnohem častěji, což je způsobeno dodatečným příjmem ribavirinu.

Rozdíly mezi dražšími léky

Použití přípravku Asunaprevir je průlom v léčbě hepatitidy C. Léčba je charakterizována nižšími náklady v porovnání s původními antivirovými léky, které umožňují více lidí podstoupit terapeutický průběh. Můžete si je koupit na oficiálních stránkách dodavatele bez obav o kvalitu léku. Ukazuje svou vysokou účinnost již několik let a léčba je extrémně málokdy doprovázena nežádoucími účinky.

Asunaprevir se týká nové generace léků s přímým účinkem na HCV. Inhibicí enzymatické aktivity lék zabraňuje šíření patogenů, což vede k oživení pacienta.

Na rozdíl od jiných antivirových přípravků působí asunaprevir destruktivní účinek pouze na příčinný účinek hepatitidy C. Podle výsledků mnoha in vitro studií byla stanovena maximální účinnost léku proti genotypu 1 HCV.

Účinnost komplexní léčby hepatitidy C dosahuje 97%.

Informace o výrobci

Produkce Asunaprevira se provádí v Indii pod licencí společnosti Gilead Sciences Inc. Lék se týká antivirových léků přímého účinku a inhibuje reprodukci viru hepatitidy C. Indie dodává lék do Ruska prostřednictvím oficiálního distributora.

Společnosti s povolením vyrábět generikum v posledních letech výrazně zvýšily počet léků užívaných v boji proti HCV. Vyznačují se jejich dostupností a vysokou kvalitou. Při léčbě hepatitidy C jsou úspěšně použity Sofosbuvir (Sofosbuvir), Daklatasvir (Daklatasvir) a také Ladipasvir. Pomocí speciálně formulovaných schémat terapie je možné překonat HCV a dosáhnout zotavení. Můžete vidět podmínky objednávky, dodání a platby léků na stránkách.

Kde koupit?

Oficiálním dodavatelem v Ruské federaci je společnost Sovihep. Na místě je uvedena skutečná cena drogy. Ne každá on-line lékárna může zaručit kvalitu výrobků, proto doporučujeme využít služby výhradně důvěryhodných distributorů.

Chcete-li koupit Asunaprevir, stačí vyplnit aplikaci nebo zavolat na telefonní číslo uvedené na webu. Konzultanti budou v blízké budoucnosti kontaktovat klienta, aby objasnili adresu doručení a platební podmínky. Nákup léčiv může být prováděn ve splátkách. Všechna data o klientovi zůstávají důvěrná.

Cena za asunaprevir v Moskvě a ostatní antivirotika je mnohem nižší než u originálních výrobků. To umožňuje více lidí podstoupit léčbu a překonat HCV.

K dnešnímu dni úspěšně prošel více než šest tisíc lidí v Rusku komplexní léčbu.

Používání Asunaprevira je skutečnou šancí zbavit se viru hepatitidy C a navždy zapomenout na nemoci.

Může být vyléčen z hepatitidy C bez vedlejších účinků?

Dnes, moderní léky a nové generace sofosbuvir Daklatasvir s 97-100% pravděpodobností navždy tě uzdraví z hepatitidy C. Nejnovějším lék je k dispozici v ruštině na oficiální představitel indického farmgiganta Zydus Heptiza. Objednané zboží bude doručeno kuriérem do 4 dnů, platba po obdržení. Získejte zdarma poradenství v oblasti využití moderních léků, stejně jako dozvědět se o tom, jak si můžete zakoupit na oficiálních stránkách Zydus dodavatele v Rusku.

Asunaprevir (Asunaprevir)

Obsah

Ruský název

Latinský název látky Asunaprevir

Chemický název

Hrubý vzorec

Farmakologická skupina látky Asunaprevir

Nosologická klasifikace (ICD-10)

Kód CAS

Charakteristika látky Asunaprevir

Antivirová látka je inhibitor proteázy NS3 / 4A viru hepatitidy C.

Farmakologie

Asunaprevir je vysoce specifické činidlo pro přímý účinek proti viru hepatitidy C a nemá výraznou aktivitu proti jiným RNA a DNA obsahujícím viry, včetně HIV. Asunaprevir je inhibitorem komplexu serinové proteázy HCV proteinů NS3 / 4A. Enzymový komplex proteinů NS3 / 4A je zodpovědný za zpracování polyproteinu viru hepatitidy C k produkci zralých virových proteinů potřebných pro replikaci viru.

Na základě získaných údajů in vitro, Bylo prokázáno, že asunaprevir je nejúčinnější proti izoformám proteázových komplexů NS3 / 4A, což představuje genotyp 1 viru hepatitidy C (IC50 pro la je 0,7-1,8 nmol; pro lb - 0,3 nmol) a vykazuje sníženou aktivitu vzhledem k izoformám charakteristickým pro genotyp 2 (2a: IC50 15 nmol; 2b: IC50 78 nmol) a genotyp 3 (3a: IC50 320 nmol). Aktivita s ohledem na genotypové izoformy 4a, 5a a 6a byla 1,6, 1,7 a 0,9 nmol. V experimentech replikace HCV v buňkách asunaprevir inhibuje replikaci HCV genotypů 1a, 1b a 2a v účinné koncentraci (snížení o 50%, EC50) 4; 1,2 a 230 nmol. Proti hybridním replikám, které kódují proteázovou doménu NS3, která odpovídá genotypu 4a viru hepatitidy C, byla hodnota EC50 1,8 až 7,6 nmol.

Asunaprevir prokázala aditivní a / nebo synergickou interakci s interferonem alfa, inhibitory daklatasvirom, interakce s aktivním centru NS5B HCV, nebo alosterické inhibitory, které interagují s místy I nebo II NS5B HCV a ribavirinu s dvou- nebo tří studií nebyla pozorována kombinace komponent na buněčnou replikaci viru hepatitidy C modely antagonismus projev antivirové aktivity.

Odolnost. Resist asunapreviru v buněčné kultuře je hodnocena zavádět žádná substituce v NS3 proteázy na bázi vhodného replikonu. U rezistentních asunapreviru replikonu HCV genotypu 1a hlavních náhrady byly identifikovány na aminokyseliny R155K, D168G a I170T. Rekombinantní replikony obsahující náhradní data potvrdila jejich roli v odporu proti asunapreviru (snížená citlivost na asunapreviru v 5-21 krát). V asunapreviru odolné replikony HCV genotypu lb základní substituce byly identifikovány u D168A aminokyselin / G / H / V / Y. Rekombinantní replikony obsahující náhradní data potvrdila jejich roli v odporu proti asunapreviru (snížená citlivost na asunapreviru v 16-280 krát). nerozdělený citlivost na interferon alfa a ribavirinem, stejně jako dalších přímých antivirových činidel s různými mechanismy účinku, jako jsou inhibitory replikace komplexní NS5A a NSSB polymerázy viru hepatitidy C bylo prokázáno, HCV replikony se substitucemi, který vnáší rezistenci na asunapreviru, že aminokyselinové substituce v NS3 v polohách V36 a T54 zjištěna u pacientů léčených telaprevir a bocepreviru, a které nedosáhly SVR, nemají žádný vliv na dobu trvání vovirové aktivity asunaprevira a úspěchu terapie. Naproti tomu, amino náhrada kyseliny R155K, V36M + R155K a A156T / V, které byly rovněž zjištěny u pacientů léčených telaprevir a bocepreviru nedosáhne trvalé virologická odpověď prokázána sníženou citlivost na asunapreviru (snížená citlivost na 6-55 krát) a dalších inhibitorů proteázy NS3.

Byla provedena studie vztahu mezi přirozeně se vyskytujícími substitucemi aminokyselin NS3 na počáteční úrovni (polymorfismy) a výsledkem léčby. Účinnost kombinované léčby s daklatasvirem a asunaprevirem byla snížena u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1b, která na počátku nahrazovala NS3-D168E. Výskyt této změny byl 0,7% (6 z 905 pacientů) a byl zpočátku přítomen u 2% (3 z 138) pacientů, u kterých selhala léčba.

Léčba kombinací daklatasvir, peginterferonu alfa a ribavirinu: 4 z 379 pacientů s dostupných výchozích genotypování NS3 substituce byly v pozici R155 (R155K / T) a / nebo D168 (D168E / N), spojené s odolností proti asunapreviru. U 3 ze 4 pacientů bylo zjištěno selhání léčby (všechny 3 byly infikovány virem hepatitidy C genotypu 1a).

Stabilita v průběhu léčby u pacientů, kteří nedosáhli stabilní virologické odpovědi. Většina pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu lb, léčeni kombinací daklatasvir asunaprevir a, pokud neúspěšné léčby se substituce spojené s rezistencí na asunapreviru a daklatasviru; substituce NS5A-L31, NS5A-Y93H a NS3-D168 byly často (79%) pozorovány dohromady.

Substituce NS5A-Q30 a NS3-R155 pozorována nejčastěji ve spojení s kombinací selhání léčby daklatasvir přípravky peginterferonem alfa a ribavirinem (61%) u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1a, zatímco NS5A-L311 / M-Y93H a NS3-D168V byly pozorovány u jediného pacienta s virem hepatitidy C s genotypem 1b s neúčinnou léčbou.

Farmakokinetické vlastnosti asunaprevira hodnocena u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s chronickou hepatitidou C po opakovaném perorálním asunaprevira 100 mg 2x denně v kombinaci s daklatasvirom střední hodnota (variační koeficient,%) Cmax Asunaprevir byl 572 (75%) ng / ml, AUC 0-12 - 1887 (77%) ng.h / ml a Cmin - 47,6 (105%) ng / ml.

Absorpce a biologická dostupnost. Absorpce je rychlá. Cmax Asunaprevir se vyskytuje 1-4 hodiny po požití. AUC, Cmax, Cmin jsou závislé na dávce, stabilní koncentrace asunapreviru v krevní plazmě je pozorována 7 dní po podání asunaprevir orálně 2krát denně. Výzkum in vitro, provedené s lidskými buňkami řady Caco-2 ukázaly, že asunaprevir je substrát pro P-gp. Absolutní biologická dostupnost asunapreviru je 9,3%.

Ve studiích u zdravých dobrovolníků bylo zjištěno, že jediná dávka asunaprevira 100 mg spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku (přibližně 1000 kcal z tuku asi 50%) zvýšení míry absorpce, vztaženo na lačno, ale neměl žádný klinicky významný vliv na celkové biologické dostupnosti asunapreviru, zvýšení Cmax a AUC o 34 a 20%. Tmax Asunaprevir, po podání s jídlem, byl pozorován po 1,5 hodině, zatímco při užívání na prázdný žaludek to bylo asi 2,5 hodiny.

Distribuce. Výzkum in vitro, provádí na buňkách HEK-293 ukazují, že asunaprevir substrátem nosný systém jater zachytávání OATR 1B1 a 2B1. Jednotlivci ošetřené uvnitř asunaprevira 100 mg v měkkých želatinových kapslích, následuje / v 100 mikrogramů asunaprevira, značené radioaktivním uhlíkem 14C (14C-asunaprevir), VSS bylo 194 litrů. Souvislost s plazmatickými bílkovinami nezávisí na dávce (studovaný rozsah byl 200 až 600 mg dvakrát denně) a byl vyšší než 99%.

Metabolismus. Výzkum in vitro ukázala, že asunaprevir podstupuje oxidační metabolismus, především izoenzymem CYP3A.

Vylučování. Když to je nemodifikovaná asunaprevir základní substance je v plazmě po opakovaném podání, metabolismus je hlavní cestou vylučování asunaprevira. Po perorálním podání u zdravých dobrovolníků po jednorázové dávky 14 C-asunaprevira 84% z celkové radioaktivity vylučuje střeva (hlavně ve formě metabolitů, nemodifikovanou asunaprevir - 7,5% podané dávky) a méně než 1% vylučován ledvinami (zejména ve formě metabolitů). Jak asunaprevir, tak jeho metabolity byly stanoveny v lidské žluči.

Po opakovaném podávání asunaprevir se zdravými dobrovolníky, T1/2 se pohybovala od 17 do 23 hodin. U pacientů, kteří užívali asunaprevir v měkkých tobolkách 100 mg a následně iv injekci 100 μg 14 C-asunaprevir, byl celkový clearance 49,5 l / h.

Pacienti s poruchou funkce ledvin. Farmakokinetické vlastnosti asunaprevira studována u pacientů bez infekce virem hepatitidy C, kteří trpí konečném stádiu onemocnění ledvin a na dialýze, po použití asunaprevira 100 mg 2x denně po dobu 7 dnů. Průměrná hodnota AUC asunapreviru byla o 10% nižší a Cmax - o 29% vyšší u pacientů s endokrinním onemocněním ledvin v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

Populační farmakokinetická analýza pacientů s chronickou hepatitidou C s mírnou nebo středně závažnou renální insuficiencí nevykazovala klinicky významný vliv clearance kreatininu na farmakokinetické parametry asunapreviru.

Pacienti se zhoršenou funkcí jater. Farmakokinetické vlastnosti asunaprevira studována u pacientů bez HCV infekce s mírnou (třída A), střední (třída B) a těžkého (C třída) stupněm poruchy jater (pro dítě-Pugh) ve srovnání s pacienty bez poruch funkce jater. Hodnoty Cmax, AUC a Cmin Asunaprevir byl signifikantně zvýšený u pacientů se středně těžkou jaterní nedostatečností (5, 9,8 a 32,9krát) a se závažným poškozením funkce jater (u 22,9, 32,1 a 76,5krát) ve srovnání s hodnoty těchto ukazatelů u zdravých dobrovolníků.

Starší pacienti. U starších pacientů došlo ke změně clearance při perorálním podání asunaprevira, ale klinický účinek této změny na účinnost asunaprevira nebyl odhalen.

Paul. Populační farmakokinetická analýza výsledků klinických studií odhalila účinek pohlaví na zdánlivý distribuční objem asunaprevira, avšak stupeň tohoto účinku není klinicky významný.

Aplikace látky Asunaprevir

Léčba chronické hepatitidy C u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním (včetně cirhózy) v následujících kombinacích asunaprevir:

- s daklatasvirem - u pacientů s genotypem 1b viru hepatitidy C;

- s daklatasvirem, peginterferonem alfa a ribavirinem - u pacientů s genotypem 1 viru hepatitidy C.

Kontraindikace

Asunaprevir by neměl být používán jako monoterapie.

Přecitlivělost, mírná a závažná jaterní nedostatečnost (třída B a C u Child-Pughu, 7 nebo více bodů) a dekompenzované onemocnění jater.

Současná léčba léky, které clearance je vysoce závislá na izoenzymu CYP2D6 a které zvýšené plazmatické koncentrace jsou spojeny se závažnými a / nebo život ohrožujícím příhodám (úzký terapeutický index): flekainid, propafenon, thioridazin.

Současná léčba léky, které jsou v podstatě nebo mírně indukují CYP3A izoenzym, a tak mohou vést ke snížení koncentrace a účinnost ztrát asunaprevira: fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, rifampin, rifabutin, rifapentin, bosentan, dexamethason, Hypericum perforatum přípravky (Hypericum perforatum), efavirenz, etravirin, nevirapin.

Současná léčba léky, které jsou v podstatě nebo mírně inhibují izoenzymu CYP3A, a tak může vést ke zvýšené koncentraci a toxicity asunaprevira: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, mikonazol, klarithromycin, erythromycin, diltiazemu, verapamilu, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, darunavir, fosamprenavir.

Současná léčba léky, které do značné míry potlačit dopravní polypeptidy (OATR) 1B1 nebo 2B1 organických aniontů, a tak může vést k poklesu koncentrace v játrech a ztrátě účinnosti asunaprevira: rifampicin, tacrolimus, sirolimus, gemfibrozil.

Přítomnost kontraindikací k užívání kombinace léků (daklatasvir a / nebo peginterferon alfa + ribavirin) (viz návod k použití vhodných léků).

Těhotenství a kojení, věk do 18 let (účinnost a bezpečnost nebyly studovány).

Omezení používání

Vzhledem k tomu, asunaprevir použitý v kombinaci s jinými léky, kombinační terapie by měly být používány s opatrností podmínky popsané v návodu k použití každého léku, která je součástí okruhu (daklatasvir a / nebo peginterferonu alfa a ribavirinu).

Společné užívání asunaprevir s jinými léčivy může vést ke změně koncentrace asunapreviru a dalších účinných látek (viz "Interakce").

Použití v těhotenství a laktaci

Kombinace daklatasvir + asunaprevir

Nejsou k dispozici adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Ve studiích na zvířatech s dávkami převyšujícími terapeutiku (u 472krát u myší, 1,2krát u králíků) se reprodukční toxicita léku nezjistila. Užívání kombinace daklatasvir + asunaprevir v těhotenství je kontraindikováno. Během léčby touto kombinací se doporučuje používat vhodné metody antikoncepce.

Není známo, zda asunaprevir proniká do mateřského mléka. Asunaprevir pronikl do mateřského mléka ve studiích na zvířatech, takže pokud je nutný asunapevir během laktace, mělo by být kojení přerušeno.

Kombinace daklatasvir + asunaprevir + peginterferon alfa + ribavirin

Použití ribavirinu může způsobit plodové malformace, úmrtí plodu a potrat, proto je při péči o léčbu ribavirinem třeba pečlivě věnovat pozornost. Potřeba k zabránění početí, jako samotné pacienty i ženy, jejichž sexuální partneři uvedli terapii. Léčba s ribavirinem nesmí začít až tak dlouho, jak pacienta, plodnosti a sexuální partneři mužské nebude používat alespoň dvě účinné metody antikoncepce, která je nezbytná jak v průběhu léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po jejím dokončení. Během tohoto období je nutné provádět standardní těhotenské testy. Při používání orální antikoncepce, jako prostředek pro prevenci těhotenství nedoporučuje používat vysoké dávce COC (obsahující nejméně 30 mikrogramů ethinylestradiolu v kombinaci s norethindron acetát / norethisteronu).

Vyšetřování interferonů v experimentech na zvířatech bylo spojeno s abortními účinky, u nichž nelze vyloučit možnost vývoje u lidí. Při aplikaci terapie pacientům i jejich partnerům by proto měla být použita odpovídající antikoncepce.

Nežádoucí účinky přípravku Asunaprevir

Asunaprevir se používá pouze jako součást kombinovaných léčebných režimů. Je třeba se seznámit s vedlejšími účinky léků, které jsou součástí léčby před zahájením léčby. Nežádoucí účinky léku (HLP) spojené s užíváním daklatasvira, peginterferonu alfa a ribavirinu jsou popsány v pokynech pro lékařské použití těchto léčiv.

Bezpečnost asunaprevira hodnocena v 5 klinických studiích u pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří dostávali 100 mg asunaprevira 2 krát denně v kombinaci s daklatasvirom a / nebo peginterferonu alfa a ribavirinu. Údaje jsou uvedeny níže platí bezpečnosti léčebných režimů.

Bezpečnost daklatasviry v kombinaci s asunaprevirem byla hodnocena ve 4 studiích s průměrnou dobou trvání 24 týdnů. Nejběžnější (incidence 10% nebo vyšší) HLP v klinických studií s režimem léčby daklatasvir + asunaprevir byly bolesti hlavy (15%) a únava (12%). Většina NLD byla mírná a středně závažná. V 6% pacientů byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, 3% pacientů přerušilo léčbu z důvodu výskytu nežádoucích účinků. Současně nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby byly zvýšení aktivity ALT a ACT. V klinické studii kombinační terapie daklatasvir + asunaprevir během prvních 12 týdnů léčby četnost hlášených nežádoucích účinků byla podobná u pacientů, kterým bylo podáváno placebo a pacientů léčených uvedenou terapii.

Nežádoucí účinky, vyskytující se u ≥ 5% pacientů s chronickou hepatitidou C, s kombinovanou daklatasvir + asunaprevir, a jejichž vztah s asunaprevira alespoň možné, uvedené níže (sloučených dat z několika studií). Četnost výskytu NLP je zobrazena podle stupnice: velmi často (≥1 / 10); často (≥1 / 100 a 5,1 × VGN) - 4%; zvýšení aktivity ACT (> 5,1 × VGN) - 3%; zvýšení koncentrace celkového bilirubinu (> 2,6 VGN) - 1%.

Asunaprevir v kombinaci s daklatasvirem, peginterferonem alfa, ribavirinem (n = 398): zvýšená aktivita ALT (> 5,1 × VGN) - 3%; zvýšení aktivity ACT (> 5,1 × VGN) - 3%; zvýšení koncentrace celkového bilirubinu (> 2,6 VGN) - 1%.

Interakce

Vzhledem k tomu, že asunaprevir se používá jako součást kombinovaných léčebných režimů, je nutné se seznámit s možnými interakci s každou lékovou schémou.

Izoenzym CYP3A se podílí na eliminaci asunapreviru. Z tohoto důvodu, středně silných a silných CYP3A isoenzymu induktory může snížit a střední až silné inhibitory isoenzymu CYP3A - asunaprevira zvýšit koncentraci v plazmě. Asunaprevir je také substrátem transport P-gp, ale společné užívání drog, které ovlivňují pouze vlastnosti P-gp (bez současného působení na isoenzymu CYP3A), nestačí k dosažení klinicky významný účinek na plazmatické koncentrace asunaprevira. OATR1B1 a 2B1 se podílejí na rozložení asunaprevira v játrech, takže účinné inhibitory OATR transport zprostředkovaný může zvýšit koncentraci asunaprevira v plasmě a snižují terapeutický účinek.

Asunaprevir je středně silný inhibitor izoenzymem CYP2D6, slabým inhibitorem OATR1B1 / 1B3 / 2B1-zprostředkovaného transportu a P-gp a slabým induktorem izoenzymem CYP3A. Je třeba opatrnosti při použití asunaprevira s substrátů těchto isoenzymů a dopravních mechanismů s pečlivé klinické sledování léčebných účinků, žádoucí a nežádoucí účinky. Asunaprevir in vitro Nevylučuje izoenzymy CYP1A2, CYP2C9 nebo CYP2C19.

LS, jejichž použití je kontraindikováno ve spojení s asunaprevirem, jsou uvedeny níže (viz "Kontraindikace"). Drogy jsou seskupeny podle mechanismu a výsledků interakce.

Inhibice izoenzymu CYP2D6 asunaprevirem (zvýšení obsahu léků v krevní plazmě může vést ke vzniku srdečních arytmií): antiarytmikum - flekainid, propafenon; antipsychotika - thioridazin.

Silná nebo středně silná indukce izoenzymu CYP3A ze strany sdíleného léku (může vést k absenci virologické odpovědi na asunaprevir): antiepileptika - fenytoin, karbamazepin, fenobarbital; antibakteriální léky - rifampicin, rifabutin, rifapentin; antagonista endotelového receptoru - bosentan; systémová GCS - dexamethason; Léčivé byliny - přípravky z mladiny sv.Hypericum perforatum); ne-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy HIV-efavirenz, etravirin, nevirapin.

významný nebo středně CYP3A izoenzym inhibici léky společně použity, v některých případech (např., ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, erytromycin, diltiazem, lopinavir / ritonavir, verapamil) v kombinaci s inhibicí P-gp (Asunaprevira zvýšená koncentrace může zvýšit pravděpodobnost a závažnost nežádoucích účinků od hepatobiliárním systémem): proti houbovým infekcím - ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, mikonazol; antibakteriální léky - klarithromycin, erythromycin; BKK - diltiazem, verapamil; inhibitory proteázy HIV - atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, saquinaviru, darunavir, fosamprenaviru.

Významná inhibice OATP1B1 nebo 2B1 (může vést k absenci virologické odpovědi na asunaprevir): antibakteriální léky - rifampicin; imunosupresiva - cyklosporin, sirolimus; hypolipidemické léky - gemfibrozil.

Následují informace o interakcích léčiv asunaprevire s jinými léky a klinických doporučeních pro zavedené a potenciálně významné lékové interakce.

Daklatasvir 30 mg jednou denně: klinicky významné interakce chybí - korekce dávky asunapreviru se nevyžaduje.

Peginterferon alfa 180 μg jednou týdně a ribavirin 500 nebo 600 mg dvakrát denně: klinicky významné interakce chybí - korekce dávky asunaprevir, peginterferonu alfa nebo ribavirinu se nevyžaduje.

Omeprazol 40 mg jednou: klinicky významné interakce chybí - úprava dávky omeprazolu nebo jiných substrátů izoenzymu CYP2C19 se nevyžaduje; užívání této kombinace nemá vliv na kinetiku asunapreviru.

Escitalopram 10 mg jednou denně: nejsou klinicky významné interakce chybějící - není nutná korekce dávky asunapreviru a escitalopramu.

Sertralin 50 mg jednou denně: klinicky významné interakce chybí - korekce dávky asunapreviru a sertralinu se nevyžaduje.

Losartan 25 mg jednou: klinicky významné interakce chybí - není zapotřebí korekce dávky losartanu nebo jiných substrátů izoenzymu CYP2C9. Při kombinovaném užívání blokátorů receptorů angiotenzinu II a asunapreviru se nepředpokládá žádná klinicky významná změna kinetiky asunapreviru.

Dextrometorfan 30 mg jednou: klinicky významné zvýšení koncentrace dextromethorfanu (CYP2D6 isoenzym inhibice asunaprevira) - vyžaduje pečlivé sledování v kombinovaném použití dextromethorphan nebo jiných isoenzym CYP2D6 substrátů asunaprevirom. Doporučuje se zvážit snížení dávky citlivé substráty izoenzymem CYP2D6.

Digoxin 0,5 mg jednou: Klinicky významné zvýšení koncentrace (inhibice P-gp podle asunaprevira) digoxin - digoxin a další P-gp substráty s úzkým terapeutickým rozsahu musí být používán s opatrností ve spojení s asunaprevirom. Musí být podána nejnižší dávka digoxinu a měla by být monitorována koncentrace digoxinu v krevní plazmě. K dosažení požadovaného terapeutického účinku by měla být použita titrace dávky.

30 ug ethinylestradiolu 1 krát denně / norethindron acetát 1,5 mg 1 krát za den (vysokodozirovannoe antikoncepce) + asunaprevir 100 mg 2x denně a daklatasvir 60 mg 1 krát za den: klinicky významné interakce, pokud se podává ve vysokých dávkách COC chybí, v nízkých dávkách COC (20 g ethinyl 1 krát denně / 1 mg noreindrona 1 jednou denně) byl pozorován klinicky významné zvýšení koncentrace ethinylestradiolu a norethisteron - u pacientů užívajících COC doporučené použití vysokodozirovannyh COC, obsahující nejméně 30 mikrogramů ethinylestradiolu v kombinaci s norethisteron-acetát / norethisteronu nebo v kombinaci s asunaprevirom. Simultánní příjem neměl žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku asunaprevira.

Rosuvastatin 10 mg jednou: Klinicky významné zvýšení koncentrace rosuvastatinu (potlačení OATP1B1 / 1B3 z asunaprevira) - léčba rosuvastatinem, a jiné substráty OATP1B1 / 1B3 může začít s dávky doporučené v kombinaci s asunaprevirom se pečlivé sledování vedlejších účinků a terapeutického účinku rosuvastatinu.

Metadon, stabilní aplikační aplikace 40-120 mg: klinicky významné interakce chybí - korekce dávky metadonu ve společné aplikaci s asunaprevirem se nevyžaduje.

Midazolam 5 mg jednou: by měla být použita kombinace s asunaprevirom opatrně vzhledem k snížení midazolamu v plazmě a snížit jeho léčebný účinek - klinicky významné snížení koncentrace midazolamu (izoenzym CYP3A indukce asunaprevira). Podobně jako jiné benzodiazepiny, které eliminace závisí na izoenzymu CYP3A.

Kofein 200 mg jednou: klinicky významné interakce chybí - korekce dávky kofeinu nebo jiných léků metabolizovaných izoenzymem CYP1A2 se nevyžaduje.

Předávkování

Příznaky předávkování nejsou popsány.

Ve fázi I klinických testů na žádost asunaprevira zdravým dobrovolníkům v dávkách až 300 mg 2-krát za den, není byly pozorovány neočekávané nežádoucí účinky po dobu až 10 dnů trvání období. V klinických studiích překročení příjem asunaprevira doporučených dávkách, to bylo spojeno se zvýšenou aktivitou jaterních enzymů. Neexistuje žádná protilátka pro asunaprevir. Léčba předávkování asunaprevirem by měla zahrnovat obecná podpůrná opatření, včetně sledování vitálních funkcí a monitorování klinického stavu pacienta. Vzhledem k vysoké vazbě asunapreviru na plazmatické proteiny se dialyzace nedoporučuje u předávkování.

Způsoby podání

Opatření týkající se látky Asunaprevir

Léčba asunaprevirem by měla být prováděna pouze u pacientů, u nichž je podle potřeby podáván asunaprevir pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou virových onemocnění jater.

V klinických studiích frekvence zvýšení aktivity ALT a ACT nejméně 5 krát v porovnání s CAH byla od 3 do 4%, frekvence se zvyšuje koncentrace bilirubinu alespoň 2,6 krát byla 1%. Při použití kombinace asunaprevir + daklatasvir zvýšenou aktivitu ALT / ACT tendenci se objeví během prvních 13 týdnů léčby (v rozmezí od 4 do 24 týdnů), a pak ve většině případů, enzymová aktivita jaterní vrátil do normálu přes pokračující příjmu léku. Toto zvýšení jaterních enzymů byly reverzibilní a pacienti předčasně přerušit léčbu. Z 19 pacientů, kteří přerušili léčbu z důvodu zvýšení transamináz, pozorované u 16 pacientů, kteří dosáhli setrvalé virologické odpovědi.

Při léčbě asunaprevirem je nutno sledovat aktivitu jaterních enzymů. Vyšetření jaterní funkce by mělo být provedeno alespoň jednou za 2 týdny během prvních 12 týdnů léčby a poté každé čtyři týdny. Pokud dojde ke zhoršení funkce jater, hodnocení jaterní funkce by mělo být prováděno častěji vhodnými opatřeními až po ukončení léčby. Pokud se aktivita jaterních enzymů zvýší o 10 nebo vícekrát v porovnání s léčbou VGN, měla by být okamžitě zastavena a nerestartována.

U pacientů s chronickou hepatitidou C a kompenzovanou jaterní cirhózou (třída A) nebyly pozorovány rozdíly v bezpečnosti a účinnosti ve srovnání s pacienty bez cirhózy.

Bezpečnost a účinnost kombinované léčby asunaprevirem u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater, u transplantovaných jater a jiných transplantovaných orgánů nebyla stanovena. Použití léku k léčbě pacientů s chronickou hepatitidou C se souběžnou infekcí virem hepatitidy B nebo HIV nebylo studováno.

Vliv na schopnost řídit vozidla, mechanismy. Studie možného dopadu použití asunapreviru na schopnost řídit vozidla a práce s mechanismy nebyly provedeny. Pokud se u pacienta objeví nežádoucí jevy, které by mohly ovlivnit schopnost koncentrace, měl by se zdržet řízení a práce se stroji.

Sunwapra® je oficiální instrukce pro použití

Registrační číslo:

Obchodní název přípravku:

Mezinárodní neregistrovaný název:

Forma dávkování:

Složení:

Každá kapsle obsahuje:
účinná látka: Asunaprevir 100,0 mg.
pomocných látek: Triglyceridy středního řetězce 150,0 mg, glyceromonokaprilokaproát (typ I) 150,0 mg, polysorbát 80 99,5 mg. bugylhydroxytoluen 0,5 mg; plášť: želatina 168,0 mg, roztok sorbitolu a sorbitanu 60,4 mg, glycerol 50,4 mg, oxid titaničitý 2,0 mg, monochromatický inkoust Opacode®, černý * q.s.
* - Složení inkoustu: ethanol / ethylacetát (SDA 35A alkohol) **, propylenglykol, černý oxid železitý, polyvinyl-acetát-ftalát, čištěná voda, isopropylalkohol, polyethylenglykol, hydroxidu amonného.
** - ethanol, denaturovaný ethylacetátem.

Popis:

Měkké želatinové tobolky jsou oválné, neprůhledné, bílé až světle žluté barvy, s výraznou «BMS» černé barvy na prvním řádku a označen „711“ v černé barvě na druhém řádku (pod «BMS»); Obsah kapslí je světle žlutý průhledný roztok.

Farmakoterapeutická skupina:

ATX kód:

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika
Asunaprevir je vysoce specifický prostředek pro přímé působení proti viru hepatitidy C (HCV), a nemá žádnou výraznou účinnost proti jiným RNA a DNA virům, včetně viru lidské imunodeficience (HIV). Asunaprevir je inhibitorem komplexu serinové proteázy HCV proteinů NS3 / 4A. Enzymový komplex proteinů NS3 / 4A je zodpovědný za zpracování HCV polyproteinu za vzniku zralých virových proteinů potřebných pro replikaci viru. Na základě získaných údajů in vitro, Ukazuje se, že asunaprevir nejaktivnější proti izoforem proteázy komplexů NS3 / 4A, představuje genotypem 1 HCV (I1S50 [koncentrace, při které je 50% inhibice] pro 1a byl 0,7-1,8 nM; LB: IC 50 = 0,3 nM) a vykazuje sníženou aktivitu proti specifickým izoforem pro genotypem 2 (2a: IC 50 = 15 nM; 2b: IC 50 = 78 nM) a 3 (celkem: IC 50 = 320 nM). Aktivita proti izoformám genotypů 4a, 5a a 6a byla 1,6, 1,7 až 0,9 nM. resp. V experimentech, ale replikace HCV v buňkách asunaprevir inhibovaly replikaci HCV genotypů la. lb a 2a v účinných koncentracích (50% snížení, EC50) 4, 1,2 a 230 nM. resp. Proti hybridních replikony, které kódují doménu proteázy NS3, což odpovídá HCV genotypu 4a, EC50 je od 1,8 do 7,6 MI.
Asunaprevir prokázala aditivní a / nebo synergickou interakci s interferonem alfa, inhibitory daklatasvirom, interakce s aktivním místem HCV NS5B, nebo alosterické inhibitory, které interagují s částmi nebo 1 a NS5B VG a ribavirinu ve studiích s použitím dvou nebo tří dílčích kombinací buněčného modelu replikace HCV. Antagonismus ve prokázání antivirové aktivity nebyl pozorován.
Odolnost
Resist asunapreviru v buněčné kultuře se vyhodnocuje zavedením substitucí v NS3 žádný protsaze základě vhodné replikon. V asunapreviru byly odolné proti genotypu 1a HCV replikonu základní záměny identifikovány aminokyselin RI55K, DI68G a II70T. Rekombiiantpye replikony obsahující náhradní data potvrdila jejich roli v odolnosti vůči asunapreviru (snížená citlivost na asunapreviru v 5-21 krát). V asunapreviru odolné replikony HCV genotypu lb základní substituce byly identifikovány u D168A aminokyselina / G / II / V / Y. Rekombinantní replikony obsahující náhradní data potvrdila jejich roli v odporu proti asunapreviru (snížená citlivost na asunapreviru v 16-280 krát). HCV replikony se substitucemi, propůjčuje rezistenci k asunapreviru zachována citlivost na interferon alfa a ribavirinem, stejně jako jiné přímé antivirová činidla s různým mechanismem účinku, např. Inhibitory NS5A a NS5B komplexní replikaci HCV polymerázy. Ukázalo se, že aminokyselinové substituce v NS3 v polohách V36 a T54 zjištěna u pacientů léčených telaprevir a bocepreviru a nedosáhly trvalou virologickou odpověď (SVR), nemají žádný vliv na antivirové aktivity asunaprevira a nemají vliv na úspěšnost léčby PA. Naproti tomu, amino náhrada kyseliny R155K, V36M + R155K a AI56T / V, které byly rovněž zjištěny u pacientů léčených telaprevir a bocepreviru nedosáhne SVR demonstrují snižuje citlivost na asunapreviru (snížená citlivost na 6-55 krát) a jiné inhibitory NS3 proteázy.
Byly provedeny studie vztahu mezi přirozeně se vyskytujícími aminokyselinovými substitucemi NS3 ve výchozím stavu (polymorfismy) a výsledkem léčby.
Účinnost kombinované léčby s daklatasvirem a asunaprevirem byla snížena u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu lb, která na počátku nahrazovala NS3-DI68K. Četnost této substituce byla 0,7% (6 z 905 pacientů) a byla zpočátku přítomna u 2% (3 z 138) pacientů, kteří měli neúčinnou léčbu.
Daklatasvir kombinační terapie přípravky negipterferon alfa a ribavirinem: od 379 pacientů s k dispozici od 4 NS3 genotypizaci byly substituce v pozici R155 (R155K / T) a / nebo DI68 (DI68E / N), spojené s odolností proti asunapreviru. Ze 4 pacientů v selhání tři léčby pozorované (všechny 3 byly infekce HCV genotypu 1a).
Stabilita, která vznikla v průběhu léčby u pacientů, kteří nedosáhli SVR
Většina pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu lb byla léčena kombinací daklatasvir a asunaprevirem. kdy selhání léčby mělo substituce spojené s rezistencí na asunaprevir a daklatasvir; substituce NS5A-L31, NS5A-Y93H a NS3-DI68 byly často (79%) pozorovány dohromady.
Substituce NS5A-Q30 a NS3-R155 pozorována nejčastěji ve spojení s kombinací selhání léčby daklatasvir přípravky peginterferonem alfa a ribavirinem (61%) u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1a, zatímco NS5A-L311 / M-Y9311 a NS3-D168V byly pozorovány u jediného pacienta s HCV s genotypem 1b s neúčinnou léčbou.

Farmakokinetika
Farmakokinetické vlastnosti asunaprevira hodnocena u zdravých dospělých dobrovolníků a u pacientů s chronickou hepatitidou C. Po asunaprevira vícenásobné perorální dávce 100 mg dvakrát denně v kombinaci s daklatasvirom střední hodnota (variační koeficient,%) maximální koncentrace (Cmax) byl 572 asunaprevira (75 ) ng / ml, plocha pod křivkou koncentrace-čas od 0 do 12 h (AUC0-12h) byla 1887 (77) ng * h / ml a minimální koncentrace (Cmin) byla 47,6 (105) ig / ml.
Sání a diody
Absorpce je rychlá. C max asunaprevira se pozoruje 1-4 hodiny po požití. AUC, Cmax, Cmin jsou závislé na dávce, stabilní koncentrace asunapreviru v krevní plazmě je pozorována po 7 dnech perorálního podání léku 2krát denně. Výzkum in vitro, provedené s lidskými buňkami řady Caco-2 ukázaly, že asunaprevir je substrát pro P-glykoerytein (P-gp). Absolutní biologická dostupnost léčiva je 9,3%.
Ve studiích u zdravých dobrovolníků bylo zjištěno, že jediná dávka asunaprevira dávka 100 mg-příjem nishchi s vysokým obsahem tuku (1000 kcal s obsahem tuku asi 50%) se zvýšila rozsah absorpce, vztaženo na lačno, tím, že mají klinicky významné na ovlivnění celkové biologické dostupnosti asunaprevira zvýšení Cmax a AUC o 34% a 20%, v tomto pořadí. pokud jsou užívány s jídlem byla pozorována po dobu 1,5 hodiny, zatímco ve stavu na lačno, to bylo asi 2,5 hodiny doba k dosažení maximální koncentrace (T max) asunaprevira.
Distribuce
Výzkum in vitro, prováděné na buňkách HEK-293 ukázaly, že asunaprevir je nosičový substrát pro systém hepatické záchytné funkce OATP 1B1 a 2B1. U pacientů, kteří dostávali 100 mg asunaprevir v měkkých želatinových kapslích, následovalo intravenózní podání 100 μg asunapreviru. značené radioaktivním uhlím C14 [14C] -asunaprevirem), distribuční objem (Vss) je 194 litrů. Spojení s plazmatickými bílkovinami není závislé na dávce (studovaný rozsah je od 200 mg do 600 mg, jestliže se užívá dvakrát denně) a je vyšší než 99%.
Metabolismus
Výzkum in vitro že asunaprevir podstupuje oxidační metabolismus hlavně izofermitem CYP3A.
Vylučování
S tím. že je nemodifikovaný asunaprevir základní látkou je v plazmě po opakovaném podání, metabolismu je hlavní cestou vylučování asunaprevira. Po perorálním podání u zdravých dobrovolníků po jednorázové dávky [14C] - asunaprevira, 84% z celkové radioaktivity vylučuje střeva (hlavně ve formě metabolitů, nemodifikovaná asunaprevir 7,5% dávky), a méně než 1% vylučován ledvinami (zejména ve formě metabolitů). Jak asunaprevir, tak jeho metabolity byly stanoveny v lidské žluči.
Po opakovaném podání zdravým dobrovolníkům asunaprevir, asunaprevira poločas v rozmezí od 17 do 23 hodin u pacientů, kteří se asunaprevir v měkkých kapslí po 100 mg, následovaný intravenózní injekcí 100 ug [14 C] -. Asunaprevira. celková světlá výška byla 49,5 l / h.
Pacienti se sníženou funkcí noci
Farmakokinetické vlastnosti asunaprevira studována u pacientů bez infekce HCV, kteří trpí nochek konečné fázi onemocnění (ZPTS) a dialýzou po aplikaci asunaprevira v dávce 100 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů. Průměrná hodnota AUC asunapreviru byla o 10% nižší a Cmax o 29% vyšší u pacientů s 3PTC ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.
Populační farmakokinetická analýza pacientů s chronickou hepatitidou C s mírným až středně těžkým selháním ledvin ukázaly, že clearance kreatininu neovlivňuje farmakokinetické parametry asunaprevira klinicky smysluplné.
Pacienti se zhoršenou funkcí jater
Farmakokinetické vlastnosti asunaprevira studována u pacientů bez HCV infekce s mírnou (třída A), střední (stupeň 13) a těžké (stupeň C) stupněm poruchy jater (pro dítě-Pugh) ve srovnání s pacienty bez poruch funkce jater. Hodnoty C max. AUC a Cmin asunaprevir byly signifikantně zvýšeny (u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater a v dávce 22,9) u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (5,0, 9,8 a 32,9krát). 32,1 a 76,5krát u pacientů se závažným poškozením funkce jater, ale ve srovnání s hodnotami těchto indikátorů u zdravých dobrovolníků.
Starší pacienti
U starších pacientů došlo ke změně clearance při perorálním podání asunaprevira, ale klinický účinek této změny na účinnost léku nebyl.
Sex
Populační farmakokinetická analýza výsledků klinických studií odhalila účinek přípravku Iola na zdánlivý objem distribuce asunaprevira, avšak stupeň tohoto účinku není klinicky významný.

Indikace pro použití

Léčba chronické hepatitidy C u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním (včetně cirhózy) v následujících kombinacích asunaprevir:

  • s daklatasvirem u pacientů s genotypem 1b viru hepatitidy C;
  • s léčivými přípravky daklatasvirem, peginterferonem alfa a ribavirinem u pacientů s genotypem I viru hepatitidy C.

Kontraindikace

  • Léčba by neměla být použita ve formě monoterapie;
  • Přecitlivělost na asunaprevir a / nebo jakoukoli pomocnou složku léčiva;
  • U pacientů se středně těžkou až těžkou jaterní nedostatečností (stupeň B a C u dětí Child-Pugh, 7 nebo více) a dekompenzované onemocnění jater;
  • Současný příjem s léky:
    • vůle, která je velmi závislá na izoenzymu 2D6 (CYP2D6) a cytochrom P450, v nichž jsou zvýšené plazmatické koncentrace spjaty se závažnými a / nebo život ohrožujícím příhodám (úzký terapeutický index): flekainid. propafenon, thioridazin;
    • v podstatě nebo mírně indukované isozym PRO (CYP3A) cytochromu P450 n tak může vést k nižší hustotě a ztráty účinnosti asunaprevira :. fenytoinu, karbamazepinu, fenobarbitalu, rifampitsip, rifabutii, rifapentin, nafcilin, bosentan, dexamethason přípravky Hypericum perforatum (Hypericum perforatum), efavirenz, etravirin, modafinil, nevirapin;
    • v podstatě nebo mírně inhibici izoenzymu CYP3A, a může tedy vést ke zvýšení koncentrací a zvýšenou toxicitu asunaprevira: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, fosflukonazol, mikonazol, klarithromycin, erythromycin, diltiazemu, verapamilu, atazapavir, indiiavir, loiinavir, nelfnpavir, ritonavir, saquinavir, darunavir, fosamirenavir;
    • což do značné míry potlačí transportní polypeptidy (OATR) 2BI IB1 nebo organické anionty, a proto může vést k poklesu koncentrace v játrech a ztrátě účinnosti asunaprevira jako je rifampicin, takrolimus, sirolimus, gemfibrozil.
  • Při přítomnosti kontraindikací k užívání kombinovaných léků (daklatasvir a / nebo peginterferon alfa + ribavirin) - viz pokyny pro použití vhodných léků;
  • Těhotenství a kojení;
  • Věk do 18 let (účinnost a bezpečnost nebyly studovány).


S opatrností
Vzhledem k tomu, je lék aplikován ve formě kombinovaného režimu, je třeba kombinovaná léčba používat opatrně za podmínek, popsaných v návodu k použití každého léku, který je součástí obvodu (daklatasvir a / nebo peginterferonu alfa a ribavirinu).
Kombinované použití drogy Sunvepra s jinými léky, může vést ke změnám v koncentraci obou asunaprevira a dalších účinných složek léčiv (viz. „Interakce s jinými léky“ část).

Aplikace v těhotenství a během kojení

Daklatasvir + Asunaprevir
Nejsou k dispozici adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Ve studiích na zvířatech s dávkami převyšujícími terapeutiku (u 472krát u myší, 1,2krát u králíků) se reprodukční toxicita léku nezjistila. Použití kombinace daklatasvir (asunaprevir v těhotenství je kontraindikováno.) V období léčby touto kombinací se doporučuje použít vhodné metody antikoncepce.
Není známo, zda asunaprevir proniká do mateřského mléka. Asunaprevir pronikl do mateřského mléka ve studiích na zvířatech, takže pokud potřebujete užívat přípravek Sunvepra během laktace, měl by přestat kojit.
Daklatasvir + asunaprevir + peginterferon alfa + ribavirin
Použití ribavirinu může způsobit vrozené vady, nitroděložní smrt, potrat, tak je třeba dbát při uplatňování přísné režimu obsahující ribavirin. Potřeba k zabránění početí, jako samotné pacienty i ženy, jejichž sexuální partneři uvedli terapii. Léčba s ribavirinem nesmí začít až tak dlouho, jak pacienta, plodnosti a sexuální partneři mužského Iola nebude používat alespoň dvě účinné metody antikoncepce, která je nezbytná jak pro celou léčbu, háčkem a po dobu alespoň 6 měsíců po jejím dokončení. Během této doby nutné provést standardní testy na těhotenství. Při používání orální antikoncepce, jako prostředek pro prevenci těhotenství doporučuje používat vysoké dávky perorální antikoncepce (s obsahem ne méně než 30 mikrogramů ethinylestradiolu v kombinaci s norethindron acetát / norethisteronu).
Vyšetřování interferonů v experimentech na zvířatech bylo spojeno s abortními účinky, u nichž nelze vyloučit možnost vývoje u lidí. Při použití terapie by tedy pacienti i jejich partneři měli používat vhodnou antikoncepci.

Dávkování a podávání

Doporučený dávkovací režim
Doporučená dávka přípravku Sunvepra je 100 mg dvakrát denně, bez ohledu na příjem potravy. Léčba by měla být použita v kombinaci s jinými léky (viz tabulka 1). a již na začátku léčby jsou léky asunaprevir a daklatasvir vždy používány současně. Doporučení týkající se dávky jiných lékových režimů jsou uvedeny v příslušných pokynech, avšak pro lékařskou potřebu. Terapie se doporučuje jak u pacientů, kteří dosud neměli léčbu chronické hepatitidy C, tak u pacientů s předchozí neúčinností léčby.

Tabulka I. Doporučené schémata léčby přípravku Sunvepr při podávání v dávce 100 mg dvakrát denně jako součást kombinované léčby


Předchozí Článek

Analýza krve vgs co to je

Následující Článek

Symptomy hepatitidy C

Související Články Hepatitida