Imunita v různých formách hepatitidy C

Share Tweet Pin it

Nikolaeva LI, Olenina LV, Kolesanova EF
Ústav biomedicínské chemie, RAMS, Moskva.

Seznam zkratek:
IFN-interferon,
CTL - cytotoxické T lymfocyty,
HLA je lidský leukocytový antigen,
TNF - faktor nekrózy nádorů.

ÚVOD

Asi 3% světové populace je infikováno virem hepatitidy C (HCV), což představuje vážné nebezpečí pro lidské zdraví v důsledku velmi vysoké pravděpodobnosti (85%) s chronickou hepatitidou C (CHC), vedoucí nakonec k cirhóze a hepatocelulárního karcinomu.

Většina lidí s akutní hepatitidou C, imunitní systém je schopen k eliminaci viru, což umožňuje replikaci v dlouhé řadě hepatocytů a jiných buněk. Proto pacienti mají silnou humorální a buněčnou imunitní odpověď na obou strukturálních a nestrukturálních proteinů na virusaA rekonvalescenty a experimentálně infikovaných šimpanzů (jediný citlivosti zvířat) jsou nechráněné opakovaným reinfekce stejného nebo jiného izolátu viru. Navíc mají obvyklou pravděpodobnost vývoje HCV. Všechny tyto skutečnosti ukazují na nedostatek ochranné imunity po akutní hepatitidou C, a to zvláště rozhodující aktivní mechanismy, kterými se virus uniká zjištění a odstranění neutralizačních protilátek a buněk imunitního systému.

Tato recenze je věnována roli virových faktorů ve vývoji chronické HCV infekce a rysů imunity u akutní a chronické hepatitidy C.

CHARAKTERISTIKA STRUKTURY VIRU.

HCV genom je malý sférický virus, který má obal protein-lipid, nukleokapsid a jednovláknovou lineární RNA. Velikost viru podle různých metod analýzy je asi 30-60 nm. V taxonomické hierarchii patří HCV k rodině Flaviviridae do rodu Hepacivirus.

RNA viru se skládá z 9 400-9 600 nukleotidů a má pozitivní polaritu. Genom má jeden otevřený čtecí rámec, ohraničený na 5 'a 3' konci nekódujícími oblastmi (NPO). Otevřený čtecí rámec kóduje polypeptid, jehož hodnota se mění pro různé izoláty viru z 3008 až 3037 aminokyselinových zbytků. Tento polypeptid se štěpí proteázami virové a buněčné signalizace na 3 strukturní a 6 nestrukturální proteiny (obr. 1).

Obr. Schéma počátečního virového polypeptidu a jeho zpracování. Symboly ukazují místa štěpení: - Signální buněčné peptidázy; - proteázu NS2 / NS3; | |. | virové serinové proteázy. Aminokyselinové zbytky virových proteinů jsou označeny čísly.

Charakteristickým rysem genomu HCV je rozmanitost a někdy významné genetické variace. Všechny izoláty viru, v závislosti na stupni podobnosti genomu, lze rozdělit na 6 nebo 11 genotypů a několik desítek podtypů. Kromě toho u infikovaných pacientů existuje virus jako soubor virionů obsahujících mírně modifikované, ale úzce příbuzné genomy, tzv. Kvazi-druhy.

Nejvíce konzervované v genomu viru jsou 5'- a 3'-terminální NPO. 5'-koncový NPO poskytuje vazbu k ribozómu a obsahuje oblast, která je konzervována pro všechny izoláty. To má velmi uspořádanou sekundární strukturu a tvoří vnitřní ribozomální místo vstupu (VRVU) poskytující RNA překlad pro „omezení“ a -independentní mechanismus pro iniciačního kodonu AUG v poloze 342. VRVU Translační aktivita je nízká, ale zvyšuje se interakcí s některými buněčnými proteiny. Bylo zjištěno, že jeden z nich je vazebný protein polypyrimidine traktu (BSPT), a volitelně, L. heterogenní jaderný ribonukleoprotein Na vysílání může také vliyaet vazba BSPT s genomové oblasti kódující protein jádra, a X-oblast 3'-koncové NCO. 3'-koncová NPO končí u obvyklého poly (U) traktu a nově nalezené X-oblasti 98 nukleotidů. Poly (U) trakt je extrémně heterogenní mezi izoláty viru. Oblast X je velmi konzervativní a má velmi uspořádanou sekundární strukturu. Pravděpodobně se podílí na shromáždění proteinů replikačního komplexu. V procesech replikace iniciace a regulace 3'-koncové NCO může komunikovat s BSPT a heterogenní jaderný ribonukleoproteinové C

Cor protein.

Tento protein tvoří virový nukleokapsid. Bylo zjištěno, že může existovat jak v plné délce (známou jako p21 a obsahující 191 aminokyselinových zbytků), tak ve zkrácené C-konci. Proteiny s délkou alespoň 174 aminokyselinových zbytků jsou lokalizovány v cytoplazmě a v jádře jsou nalezeny kratší proteiny. Předpokládá se, že zkrácené formy bílkovin hrají důležitou roli v hepatokarcinogenezi. Nedávno bylo prokázáno, že jádrový protein je schopen modulovat intracelulární působení b-lymfotoxinu interakcí s cytoplazmatickou částí jeho receptoru. Nukleokapsidový protein ovlivňuje některé transkripční faktory, které se podílejí na regulaci zánětlivého procesu. Může také způsobit poruchy v buněčném metabolismu triglyceridů. Nukleokapsidový protein je pravděpodobně odpovědný za prodlouženou imunosupresi. Jedná se o jeden z nejvíce imunogenních proteinů viru. Obvykle vyvolává silnou odpověď na T a B buňky.

Enkapsulované proteiny.

Obalové proteiny (El a E2) tvoří nekovalentně vázaný heterodimer. Oba proteiny jsou intenzivně glykosylovány, v E1 je detekováno 5 až 6 potenciálních N-glykosylačních míst v E2 - 11 podobných místech. Charakteristickým strukturním znakem shellových bílkovin je přítomnost oblastí s vysokou frekvencí nahrazení aminokyselinových zbytků, které se nazývají variabilní a hypervariabilní zóny. V E2 existují dvě nejvíce variabilní oblasti virového polypeptidu: HVR1 (27 aminokyselinových zbytků) a HVR2 (7 aminokyselinových zbytků), které jsou lokalizovány v N-koncové části E2. E2 protein může existovat ve dvou formách: normální a prodloužený, obsahující malý peptid známý jako p7, na C-konci. Obě krycí proteiny jsou částečně ponořeny do lipidové dvojvrstvy. Ale většina jejich polypeptidového řetězce je vystavena na vnějším povrchu dvojvrstvy a má antigenicitu. Pravděpodobně jsou shellové bílkoviny zodpovědné za tropismus viru. Bylo zjištěno, že rekombinantní protein E2 interaguje in vitro s CD81, což může být receptor pro HHC.

Nekonstrukční bílkoviny.

Protein NS2 je tvořen autokatalytickým štěpením proteázou NS2 / NS3. Aktivní oblast této proteázy obsahuje C-konec NS2 a N-konec NS3. V této proteáze nebyly nalezeny žádné další proteolytické funkce.

NS3 protein má několik katalytických funkcí. Aktivita proteázy má N-koncovou doménu. Tato serinová proteáza se podílí na zpracování téměř všech virových nestrukturních proteinů. Velmi slabá imunogenicita byla nalezena v proteázové doméně. C-terminální doména proteinu NS3 má aktivitu ATPázu / helikázu, která katalyzuje syntézu "cap" v genomové RNA. Imunitní odezva na NS3 je zaměřena v této oblasti.

Oblast NS4 obsahuje 2 proteiny nazvané NS4A a NS4B. První protein působí jako kofaktor serinové proteázy. Předpokládá se, že druhý protein se podílí na tvorbě HCV-replikačního komplexu. B epitopy genotypu NS4A jsou specifické. T-epitopy byly také nalezeny v proteinu.

Oblast NS5 se skládá ze dvou proteinů - NS5A a NS5B. Protein NS5A je intenzivně fosforylován. Pravděpodobně je součástí replikačního komplexu viru. V infikované buňce se tento protein nachází vedle jaderné periplasmatické membrány společně s proteinem NS5B. Jak je známo, NS5B funguje jako RNA-dependentní RNA polymeráza. Kvůli nedostatku aktivity 3 '-5' -exonukleázy tato RNA polymeráza způsobuje při replikaci mnoho chyb, což vede k vysoké rychlosti mutace. Oba proteiny oblasti NS5 jsou imunogenní.

B-CELULÁRNÍ ODPOVĚĎ.

U pacientů v akutní fázi hepatitidy C jsou protilátky proti strukturálním proteinům viru obvykle detekovány 6-8 týdnů po infekci a RNA viru o něco dříve - za 2-4 týdny. Možné odchylky od těchto časových intervalů jsou spojeny s přijatou dávkou viru, způsobem infekce a stavem imunitního systému. Podle WHO akutní fáze hepatitidy C trvá 6 měsíců. Ačkoli bylo nyní prokázáno, že trvání viremie po sérokonverzi v rekonvalescenci je v průměru 19 měsíců (v rozmezí 14 až 45 měsíců).

Vývoj neutralizujících protilátek na obalených proteinech HHC je jedním z účinných mechanismů eliminace viru. Ale protože pro stanovení opravdové neutralizačních protilátek v každém případě onemocnění musí být použity všechny antigeny izolátu variant virů a ověřit neutralizace u šimpanzů, to je skutečná stanovení dostupných anti-E2 protilátkami, které neutralizují navázání viru na buňky (tzv NOB protilátka). Předpokládá se, že epitopy NOB jsou poněkud. Jeden z nich je částečně lokalizován v hypervariabilní oblasti E2 a druhý je v konzervativní zóně. Je prokázáno, že šimpanzi po imunizaci rekombinantními obalových proteinů NOB titry 1: 600 a výše, jsou chráněny před počáteční infekce. Titry NOB u pacientů v akutní fázi mohou být v rozsahu od 0 do 1: 6000. Mezi titry NOB a výsledkem akutní hepatitidy C nebyla jasná korelace. Ale mezi budoucími rekonvalescentními tituly NOB nebyly příliš vysoké. Existují pravděpodobně jiné neutralizační epitopy, které ovlivňují výsledek akutní hepatitidy C nebo jiné faktory imunitní odpovědi. U chronicky infikovaných pacientů s vysokým titrem NOB po dobu delší než 3 měsíce byla však pozorována eliminace viru. V rekonvalescenci protilátek proti obalovým proteinům se postupně snižuje, ale některé z nich po dlouhou dobu, tyto protilátky cirkulují v nízkých titrech.

Není známo nic o úloze jednotlivých epitopů proteinu El v akutní hepatitidě C. Zajímavé údaje byly získány vyšetřením pacientů s cirhózou HCV po transplantaci jater. S rozvojem akutní recidivující hepatitidy C u těchto pacientů vzrostla hladina pouze anti-E1 protilátek. Kryoglobulinémie byla spojena s nižší hladinou protilátek proti proteinu El a závažnějšími lézemi štěpu.

Ukazuje se, že v prvním měsíci akutní fáze hepatitidy C, kdy je obsah protilátek nevýznamný, se zvyšuje pouze množství bílkovin tak rychle, jak je tomu u virové RNA. Kvantitativní analýza obsahu bílkovin v proteinu neodhalila rozdíly v budoucích rekonvalescích a kronikách. Po 6 měsících akutní hepatitidy C se začne snižovat rychlost růstu RNA a bílkovin veverky. Téměř všichni pacienti, kteří se objevili z akutní hepatitidy C, mají celoživotní protikorupční protilátky, pravděpodobně kvůli vysoké imunogenitě tohoto proteinu.

V akutní fázi se protilátky proti nestrukturním proteinům určují později než protilátky proti strukturálním proteinům. U NS3 proteinu se protilátky proti proteázové doméně vytvářejí méně často (v 10% vyšetřených) než na ATP / helikázové doméně. Často u rekonvalescujících pacientů na konci akutní fáze se titr protilátek proti NS3 snižuje dříve, než virus zmizí. Stejný výsledek byl získán ve studii humorální odpovědi u experimentálně infikovaných šimpanzů. Pravděpodobně dlouhodobé vysoké titry protilátek proti NS3 v akutní fázi hepatitidy C lze považovat za marker pro chronickou léčbu. Protilátky proti NS4 proteinu v akutní fázi jsou detekovány v obou vysokých i nízkých titrech. Nebylo nalezeno žádné spojení s výsledkem onemocnění. Protilátky proti NS5 ve vysokých titrech na konci akutní fáze jsou považovány za nepříznivý rys.

Chronická infekce HCV obvykle trvá od 10 do 25 let s postupným zvyšováním klinických příznaků HCV. Během chronické infekce HCV může být hlavní verze viru neutralizována, ale jsou generovány menší varianty. Quasivids z HHC jsou pohyblivým cílem, který je omezen imunitním systémem hostitele. Zajímavé údaje byly získány vyšetřením pacienta s CHC a agammaglobulinemií. Izolát tohoto pacienta neměl genetickou variabilitu v HVR1, kde se nachází jedna z hlavních zón rozdílu mezi variantami quasispecies. Pravděpodobně je variabilita HVR1 výsledkem imunitního lisu, který vede k výběru variant viru, které jsou odolné vůči neutralizaci. Vzhled nového hlavního kvazi-typu je doprovázen zvýšením viremie a zvýšením titru IgM protilátek proti virovým proteinům. Postupně se tato nová hlavní verze nahrazuje. Takový proces vede k periodické vlnovité viremii doprovázené exacerbací CHC a zvýšením hladiny protilátek.

Vzhledem k tomu, že neutralizační protilátky hrají významnou roli při eliminaci patogenů, je nezbytné porozumět jejich možným účinkům při infekci HBV. Je známo, že se tvoří neutralizační protilátky pro glykoproteiny skořepin, což se experimentálně potvrzuje v experimentech na šimpanzích. Předpokládá se, že hlavní neutralizační protilátky se tvoří na proteinu E2, ve kterém jsou nalezeny jak lineární, tak konformační B epitopy. Při epitopovém mapování místa HVR1 bylo prokázáno, že skutečně obsahuje řadu lineárních determinantů, které jsou pravděpodobně specifické pro izoláty. Heterogenita HVR1 je extrémní. Při analýze primární struktury HVR1 byl objeven princip aminokyselinových substitucí v této oblasti. Nahrazení je omezeno na určité skupiny aminokyselin s podobnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi a některé pozice jsou vysoce konzervativní. Stálost délky, čiré vzory otáček B a konzervativní hydrofobní polohy naznačují, že HVR1 má určitou prostorovou strukturu navzdory vysoké variabilitě jeho aminokyselinových sekvencí. Analýza odlišného vývoje kvazibid u pacientů infikovaných z jediného zdroje ukázala, že HVR1 není zapojen do náhodného genetického driftu. Mutace v něm jsou řízeny jak pozitivní selekcí (imunitní lis), tak negativní (funkční vlastnosti, případně tkáňový tropismus). Bylo potvrzeno, že mohou existovat neutralizující determinanty, které mají křížovou reaktivitu k různým izolátům HBV bez ohledu na genotyp a nejsou spojeny s místem HVR1.

Jaké jsou možnosti neutralizačních protilátek u chronické infekce HHV? Údaje získané jak in vivo, tak in vitro naznačují, že neutralizující protilátky se produkují u pacientů s chronickou HCV infekcí. Účinnost těchto protilátek je však omezena, protože nejsou namířeny proti některým menším variantám viru obsaženým v této kvázi-druhové sadě. A to vede k akumulaci menších virových variant, mezi něž upřednostňuje kvázi-druh, nejméně rozpoznatelná neutralizační protilátka. Vzhledem k vysoké rychlosti mutace viru se neustále objevuje obrovský počet nových virových variant, mezi nimiž jsou kvazivypy, které vylučují neutralizující protilátky.

Účinnost humorální imunity při infekci HBV může být nízká kvůli stabilitě virových variant k neutralizaci protilátek; pomalý vzhled virových protilátek; slabá imunogenicita proteinů HBV a nízké titry protilátek.

T-CELULÁRNÍ ODPOVĚĎ.

Odpověď lymfocytů CD4 + T-helper

Snad odpověď na antivirové T buňky má ústřední úlohu při eliminaci HBV, protože neutralizační protilátky se zdají být velmi často neúčinné. T helper (Th) lymfocyty rozpoznávají virové antigenní peptidy reprezentované komplexem HLA třídy II na povrchové membráně buněk prezentujících antigen. V závislosti na typu cytokinového profilu jsou Th buňky rozděleny do dvou skupin: Th1 a Th2. První způsobuje produkci IFNg a IL2, stimuluje reakci T-buněk a cytotoxickou T lymfocytovou aktivitu a ty druhé produkují IL4 a IL10 stimulující odpověď B-buněk. Takže Th lymfocyty hrají významnou roli při regulaci imunitní odpovědi.

Na počátku akutní fáze hepatitidy C je možné detekovat Th lymfocyty v periferní krvi pro různé HBV antigeny. Proliferační odpověď Th lymfocytů na všechny strukturní a nestrukturální proteiny HBC indikuje přítomnost Th epitopů ve všech virových proteinech. Analýza odezvy T buněk u pacientů v akutní fázi odhalila rozdíly v intenzitě odpovědi Th. Někteří pacienti, kteří často měli normální nebo nízké hladiny alanin-transaminázy, vykazovali intenzivní Th odpověď na širokou škálu virových proteinů a zvýšenou hladinu Th1 buněčných cytokinů. Následně virus odstranili. V budoucí kronice v akutní fázi byla reakce specifická na virus Th nižší, a převládaly cytokiny typu Th2.

Pravděpodobně existují nejkritičtější epitopy v proteinech E2, Kor a NS3, které jsou nejdůležitější pro ukončení infekce. Takže v C-koncové části oblasti HVR1 proteinu E2 je zahrnut Th epitop, který je zapojen do indukce protilátek k této hypervariabilní oblasti. Tento epitop má vnitřní křížovou reaktivitu, což je pravděpodobně způsobeno přítomností specifického místa, které poskytuje vazbu na molekuly HLA. Pouze u pacientů s odpovědí Th na HVR1 bylo zjištěno, že mají protilátky proti této hypervariabilní oblasti, i když protilátky proti E2 byly nalezeny u všech pacientů. Pravděpodobně jsou Th buňky specifické pro HVR1 potřebné k vyvolání neutralizačních protilátek (jak bylo popsáno výše, jeden z epitopů NOB je lokalizován v HVR1).

Je pravděpodobné, že počáteční intenzivní odpověď Th buněk na proteinu NS3 v akutní fázi je doprovázena zotavením. V NS3 jsou mapovány některé epitopy Th. Imunodominantní epitop je lokalizován v oblasti aminokyselinovými zbytky 1248-1261. Má vysokou vazebnou schopnost s nejběžnějšími alelami HLA-DR. Dva další epitopy Th lokalizované na místech s aminokyselinovými zbytky 1388-1407 pravděpodobně nejsou tak významné, protože mají velmi omezený vazebný vzorec k HLA-DR alelám.

V nukleokapsidovém proteinu bylo nalezeno mnoho Th epitopů. Předpokládá se, že pro eliminaci viru je nezbytné rozpoznat Th z lymfocytů sadou těchto epitopů. V akutní fázi hepatitidy C se virové specifické lymfocyty Th nacházejí jak v periferní krvi, tak v játrech.

Chronickí pacienti infikovaní HBV významně zvýšili obsah viru specifických Th2 buněk a jejich cytokinů. Zhoršená rovnováha produkce cytokinů Th1 / Th2 může hrát důležitou roli při imunopatogenezi chronické infekce HBV. Bylo prokázáno snížení hladiny IFNg a IL12 v CHC. Tento nedostatek je důsledkem zvýšené hladiny IL10, což je předpokládaný negativní regulátor pro IFNg. Zvýšený počet buněk Th2 v CHC se může snížit kombinovanou léčbou ribavirinem a IFNa. Bylo zjištěno, že u pacientů s klinickým a biochemickým zlepšením po léčbě IFNa se zvyšuje hladina Th1 cytokinů a zvyšuje se reakce Th buněk na proteiny NS3 a NS4. Zatímco nepřítomnost pozitivního výsledku pro léčbu IFN je spojena se zvýšením odpovědi Th na kukuřičné a NS5 proteiny. Pacienti s aktivním CHC mají významně zvýšenou proliferační odpověď na proteiny peptidové peptidy než asymptomatické nosiče infekce HBV a rekonvalescenci po léčbě interferonem. Je pravděpodobné, že odpověď Th buněk na některé imunodominantní epitopy v korelátu koreluje s aktivitou HCG. Nedávno bylo prokázáno, že při experimentálních modelech u myší může protein způsobit potlačení imunitní odpovědi hostitelského organismu na vakcinační virus. Použitím řady rekombinantních vakcín a HHC Large M.K. a spoluautoři zjistili, že kukuřičný protein je odpovědný za imunosupresi, sníženou produkci IFNg a IL2, prodlouženou viremii a zvýšenou úmrtnost infikovaných myší.

Jaká je distribuce viru specifických Th lymfocytů v CHC v játrech? U dospělých neobsahuje játra konstituční lymfoidní tkáň, takže u hepatitidy C existuje rozdělení intrahepatálních T lymfocytů. U biopsických vzorků od pacientů s HCV existuje vždy značná odchylka v procentech aktivovaných T lymfocytů a antigen-specifických T buněk. Typicky 40-80% intrahepatálních T lymfocytů má aktivační markery, ale pouze 0,5% T lymfocytů je specifické pro jakýkoliv protein HHC. Existuje pravděpodobně aktivita T buněk nezávislá na antigenu v játrech v CHC. Bylo prokázáno, že intrahepatální Th lymfocyty, specifické pro jádro, jsou NS5, NS4. Analýza vzorků jaterní biopsie odhalila prevalenci CD8 + CD45RO + lymfocytů (populace paměti) v oblastech s lobilovým a periportálním zánětem. Ve středu lymfatického folikulu byly nalezeny buňky CD20 + B a v malém množství CD4 + T buněk, které měly marker CB45RA + (jednoduchá populace). Poměr hepatických T lymfocytů CD4 + / CD8 + závisel na viremii, ale nezávisel na genotypu viru.

Vyšetření rekonvalescentů, kteří utrpěli akutní hepatitidu C (před 8-17 lety), ukázalo existenci silné a multispecifické odpovědi Th na řadu virových proteinů. Antivirová odpověď Th byla reprezentována hlavně Thl lymfocyty. Tyto skutečnosti naznačují existenci dlouhých žilin paměťových buněk.

Reakce CD8 + cytotoxických T lymfocytů.

Prakticky všechny buňky organismu exprimují HLA molekuly třídy I, které jsou snímány rozšiřuje receptory T-buněk, které poskytují mechanismus pro identifikaci antigenu a eliminaci buněk infikovaných virem. Obvykle může být jakýkoliv virový protein syntetizovaný intracelulárně štěpen v cytoplazmě na krátké peptidy. Peptidy jsou pak transportovány do endoplazmatického retikula, kde se váží na molekuly HLA třídy I. Tyto peptidy obsahují strukturní motiv, který má afinitu k specifickému HLA haplotypu. Jako virové proteiny jsou vyjádřeny v raných fázích replikačního cyklu viru, mohou být buňky infikované virem cílené cytotoxickými T-lymfocyty (CTL) před objevením se nové virové potomstvo. HCV se liší od ostatních hepatotropní viry extrémně nízkých hladin virémie a stimulace CTL-reakce nastává při nízkých koncentracích virové antigeny. Nicméně odpověď CTL je detekována jak u pacientů s chronickou hepatitidou C, tak u pacientů v akutní fázi. Ačkoli úloha CTL odpovědi v akutní fázi nemoci byla studována jen málo. V játrech šimpanze byla reakce CTL pozorována v akutní fázi, ale nebyla dostatečně silná, aby zabránila vzniku chronické infekce. Ibe M. a kol. Identifikoval epitop, který indukuje silnou specifickou CTL odpověď v akutní fázi hepatitidy C u jednoho pacienta umístěného v proteinu NS3. Mutace v něm ovlivňovaly jeho vazbu na molekulu HLA až po celkovou prevenci rozpoznání CTL. Přestože byla v akutní fázi onemocnění pozorována silná odpověď CTL na tento epitop, ale nebyla detekována ani jeden měsíc po obnovení. Nedostatek experimentálních dat lze vysvětlit skutečností, že pouze velmi omezené množství CTL epitopů může být rozpoznáván CTL v akutní fázi hepatitidy C, stejně jako relativní nedostatek dostupného výzkumu akutní fázi, která se vyskytuje poměrně často asymptomatické.

Studie prováděné na velkých skupinách pacientů s chronickou hepatitidou C ukázaly, že CTL odpověď je extrémně heterogenní u pacientů infikovaných HCV. Zřetelná odpověď CTL byla zjištěna ve 30-46% případů. Stupeň odezvy CTL se pohyboval od nedetekovatelných až po detekovatelné jak v játrech, tak v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC). Schopnost současné CTL odezvy na několik epitopů se také lišila u pacientů od odezvy jediného epitopu k současnému rozpoznání 5 různých epitopů. V proteinech HCV jsou nalezeny oba izolované specifické a zkřížené reaktivní CTL epitopy. Obecně se zjišťuje zkřížená reaktivní reakce epitopů v jádře. Nebyla zjištěna žádná korelace mezi přítomností nebo nepřítomností CTL specifické aktivity v játrech a faktory jako je pohlaví, věk, doba trvání onemocnění nebo způsob infekce. Řada studií ukázala, že úroveň viremie je mnohem nižší u pacientů s detekovatelnou CTL odpovědí, avšak u jiných pacientů není zjištěná pravidelnost potvrzena. Pacienti s detekovatelnou aktivitou CTL anti-HCV v játrech měli podle histologických údajů vyšší hladinu sérových aminotransferáz a výraznější periportální a portální zánět.

Odpověď CTL se liší mezi jednotlivci a je omezena na soubory typů HLA, které určují, které epitopy viru mohou být prezentovány imunitnímu systému. K dnešnímu dni je více než 37 epitopů CTL specifických pro viru reprezentováno 15 HLA molekulami třídy I (tabulka 1). Heterogenní CTL odpověď může být zaměřena na všechny strukturní a nestrukturální proteiny viru. Dokonce ani u pacientů se stejnými typy HLA nebylo rozpoznáno stejné CTL epitopy, s výjimkou výjimek. Dostupná data tedy mohou naznačovat, že odpověď CTL u většiny pacientů s chronickou hepatitidou C nedosahuje potenciálního maxima. Předpokládá se, že peptid by bylo vysoce imunogenní, jestliže je schopná vázat se na prezentaci jeho HLA molekulu s vysokou afinitou, komplex „HLA-peptid“ je reprezentován vysokou frekvencí na infikované buněčném povrchu, a také má vysokou afinitu k receptoru T buněk, a koncentrace prekurzorů specifických CTL je poměrně vysoká. Emerging nebo mutanty obdržel výhody replikace drobné odchylky kvazividovogo sada může vyvolat posun od jedné z imunodominantní epitop do druhého, a to i v případě, že CTL odpověď vyvolaná proti peptidu, kde mutace došlo. V heterogenní virové populaci je účinnost CTL odezvy na různé epitopy méně předvídatelná a tvoří časově komplexní oscilační dynamiku. Posun v imunodominantu může zvýšit virové zatížení a způsobit progresi onemocnění. Tak, ačkoli HCV-specifické CTL jsou nalezeny v játrech a v PBMC frakci pacientů s chronickou hepatitidou C, a rozpoznat více epitopů, pravděpodobně žádný z nich nemůže být nazýván imunodominantní.

CTL hraje zřejmě určitou roli v omezení replikace HCV. Tato reakce nestačí k úplnému vyloučení viru při chronické infekci a navíc může způsobit poškození jater. Je známo, že CTL lze rychle rozpoznat a lyžují buňky nesoucí směrově HCV antigeny bez vyvolání významné zánět prostřednictvím perforinovogo, FasL- a TNFa -baziruemyh mechanismů. Perforinem zprostředkovaná cytolýza je hlavním mechanismem při ničení infikovaných hepatocytů. Ale aktivované CTL mohou také vyvolat smrt těsně umístěných neinfikovaných hepatocytů citlivých na FasL a TNF v přímém kontaktu s CTL. V tomto případě je příspěvek perforinového mechanismu velmi nevýznamný. TNFa a TNFb a IFNg, uvolní z aktivovaných CTL mohou indukovat buněčnou smrt, i bez otevřeného kontaktu s CTL, ale tento proces je delší než první dva. TNF, se předpokládá, že indukují apoptosu buněk, které zprostředkovávají uvolňování volných radikálů z mitochondriálních elektronů dopravních cest a modulaci syntézy některých proteinů. interakce HCV nukleokapsidový protein s intracytoplazmatickou receptorem část TNFb pravděpodobně je vybrán-evolučního mechanizmu, který zabraňuje předčasnému virus apoptózu hostitelské buňky. Při neexistenci dostupných modelových buněčných kultur nelze přímou cytopatii viru hepatitidy C plně vyšetřit. Předpokládá se, že cytotoxické buňky, a cytokiny uvolňované T-pomocných buněk, CTL, NK-buněk a jiné zodpovědný za vícenásobného poškození jater u pacientů infikovaných HCV.

Důvody neúčinnosti CTL odpovědi u CHC se zdají být determinovány komplexem virových a hostitelských faktorů. Jednotlivá sada molekul pacientů HLA nemusí poskytovat účinnou prezentaci CTL epitopů imunitnímu systému. CTL odpověď závisí také na kvantitativní stimulaci vyvolané virem, tj. E. z úrovně viremie. Silná odpověď CTL může omezit replikaci viru na nízké úrovni, avšak v následujícím časovém intervalu nebude menší množství viru poskytovat silnou stimulaci a odpověď CTL se může snížit. Zvláštní roli hraje extrémní heterogenita virové populace HCV. Korelace mezi úrovní viremie a výskytem nových variant viru může být pozitivní i negativní. Možná vznik "vyhýbání se" epitopu CTL, jehož příčinou může být dokonce ani jedna aminokyselinová substituce v epitopové oblasti. Mutace v kotevních zbytcích vedou ke ztrátě vazby na molekulu HLA, tj. K porušení antigenní prezentace. Je také možné, že variace v sekvencích sousedících s epitopy CTL způsobují změny v prezentaci epitopů. Mutace aminokyselinových zbytků v kontaktu s receptory T-buněk mohou způsobit ztrátu rozpoznání a také zabránit aktivaci CTL. Dokonce účinnějším mechanismem vyhýbání se viru než zmizením dříve existujícího CTL epitopu je antagonismus, tj. E. vznik nového strukturního variantu CTL epitopu, který se váže na HLA třídy I se stejnou specificitou, ale místo stimulace CTL způsobující klonální anergii. Výběr vylučujících variant a antagonistů může být poměrně časná událost, ke které dochází v akutní fázi hepatitidy C. Je zřejmé, že hraje důležitou roli při vzniku virální perzistence.

Variabilita imunitní odpovědi je spojena s HLA polymorfismem. Lidský leukocytový antigen je kritickým genetickým faktorem, který iniciuje a tím reguluje imunitní odpověď. Nedávno bylo prokázáno, že pacienti s HLA haplotypy DQB1 * 0301 a DKB1 * 1101 se pravděpodobněji zotaví s akutní hepatitidou C. Při progresivním poškození jater v CHC jsou spojeny haplotypy třídy I B54, zatímco haplotypy třídy DRB1 * 1302 - DQB1 * 0604 jsou spojeny s nízkou aktivitou. Nicméně, mnoho je nejasné o úloze HLA polymorfismu u infekce HBV. Zdá se pravděpodobnější, že modulace odpovědí anti-HHC interakcí komplexu řady genů spíše než jednoduchými alely.

Antivirová účinnost interferonu při infekci HBV

Infekce virem buněk vede k tvorbě interferonů a a b. T buňky reagují na virovou infekci s produkcí IFNg. Interferony indukují syntézu řady proteinů (obr. 2), které mají přímou antivirovou a imunomodulační aktivitu (tato látka není předmětem této části).

Obr.2. Schéma antivirových účinků interferonu při infekci HCV.

U infekce HBV jsou antivirové účinky interferonu často neúčinné, pravděpodobně proto, že tento virus má anti-IFN ochranu. Existuje taková ochrana proti PKR protein kinázě. Tento enzym fosforyluje a-podjednotku eukaryotického iniciačního faktoru eIF-2a, který zastavuje syntézu proteinů v infikované buňce. Nedávno bylo prokázáno, že virový protein NS5A může inhibovat funkci PKR proteinové kinázy in vivo. Poprvé v roce 1995 byl u japonských pacientů infikovaných podtypem 1b detekován místo (ISDR) v proteinu NS5A, který je zodpovědný za citlivost na INF. Vzhledem k tomu, že léčba IFN je jedinou terapií u pacientů s CHC, hodně pozornosti je věnována studium anti-IFN účinků viru. V poslední době byla pozorována přímá interakce místa ISDR s proteinovou kinázou PKR. Výsledkem je narušení dimerizace enzymu a jeho funkční aktivity. Ale akumulace 4 nebo více mutací v nukleotidové sekvenci ISDR ve srovnání s kontrolním isotypem (HCV-J) vede k narušení interakce s proteinovou kinázou PKR. V tomto případě je účinný antivirový mechanismus proteinkinázy PKR. Dosud však neexistuje jednoznačná souvislost mezi strukturou ISDR a výsledky léčby IFN. Možná, protože existuje další místo v proteinu NS5A, který blokuje činnost IFN.

Úloha systému 2 ', 5' -oligo (A) s infekcí HBV byla špatně studována. Indukovaná IFN 2 ', 5'-oligoadenylát syntetáza (OAC) katalyzuje tvorbu krátkých oligoadenylátů, rezistentních na hydrolýzu konvenční nukleázou. Tyto aktivované oligoadenylates leží v latentní formě 2‘, 5' -oligo (A) -dependentních RNA-ase L. štěpí RNA s jednoduchým řetězcem na menší fragmenty. Vysoká hladina sérového OSA (200 picomoles / deciliter) v akutní fázi hepatitidy C byla spojena se zotavením. Pravděpodobně je zotavení spojené s vysokými hladinami endogenního IFN a OAS. Nicméně použití exogenního IFN při léčbě CHC neovlivnilo hladinu 2 ', 5' - oligoadenylsyntetázy.

Interferon-indukující Mx proteiny poskytují rezistenci na některé RNA viry. Tyto proteiny patří do nedávno charakterizovaného GTP-ase, který se podílí na základních buněčných procesech. Syntéza proteinů Mx je indukována v akutní fázi virových infekcí. Byl nalezen vztah mezi pozitivním výsledkem léčby IFN a vysokou hladinou exprese proteinu MxA u chronicky nemocných infikovaných HBV. Mechanismus antivirového účinku MxA proteinu v CHC není znám. Předpokládá se, že tento protein narušuje transport virového genomu do požadovaného oddělení buňky.

Vzhledem k tomu, že je možné dosáhnout úplného pozitivního výsledku při léčbě interferonem pouze u 8-12% pacientů s CHC, je pravděpodobné, že HHC má několik proteinů poskytujících účinnou rezistenci na IFN.

IMUNNÉ PORUŠENÍ V CHRONICKÉ HAX-INFEKCE.

Interakce HCV s imunitním systémem hostitelského organismu se neomezuje na reakci tohoto systému na virus jako cizí biologický objekt. Zatímco akutní hepatitidy C, končící zotavení pozorovány pouze humorální buňky protilátky tvořící a cytotoxické odpovědi na HCV (viz. Dříve), HCV persistence často vede k narušené imunitní funkce. Hlavní projevy těchto poruch jsou následující: 1) výskyt orgánových a nešpecifických autoprotilátek v séru, v mnoha případech doprovázených autoimunitním poškozením příslušných orgánů; 2) kryoglobulinemie; 3) maligní lymfoproliferativní onemocnění.

Auto-protilátky se nacházejí u 18-91% pacientů s CHC v séru. Vysoká heterogenita ukazatelů se zdají být výsledkem rozdílů v sadě definované autoprotilátek. Obecně platí, že u chronické hepatitidy C v séru mohou být detekovány anti-nukleární (ANA, v 8-63% pacientů), antigladkomyshechnye (SMA, 5-65%), mitochondriální (AMA, 4-8%), antityreoperoxidázu (10-20%), protidestičková protilátky, protilátky proti nukleoproteinu a DNA do jater a ledvin mikrosomech (LKM-1, 0 - 20%), kardiolipin (22 - 34%), epiteliální antigeny parietálních buněk žaludku (GPC, 32%) a cytoplazmatické antigeny neutrofilů. Díky přítomnosti autoprotilátek spojených autoimunitního onemocnění, jehož frekvence u pacientů s HCV byl významně vyšší než u neinfikovaných HCV: planus orální, pozdní kožní porfyrie, autoimunitní tyreoiditida a trombocytopenie, alergické kožní reakce, xerostomie a Xerophthalmia, autoimunitní hepatitida kromě virových, myositidy a bolest svalů, polyneuropatie, Sjögrenův syndrom, bolesti kloubů a artritida. U pacientů s hepatitidou C je charakterizována jako velký výskyt diabetu ve srovnání s non-infikovaných jedinců. Přítomnost u pacientů s hepatitidou autoprotilátek, zejména LKM-1 může vést k vážnému poškození jater, jak je doloženo histologicky a biochemicky. Mnoho pacientů s LKM-1 protilátky (protilátky proti jaterní mikrosomální cytochromu P450 2D6) a CHC nastat jaterní léze podobné těm, které pozorovány u pacientů s autoimunitní hepatitidou. Cytochrom P450 2D6 je také autoantigen u pacientů s hepatitidou typu autoimunitní II. Nicméně specificitu epitopů LKM-1 protilátek v této nemoci a hepatitidy C jsou významně odlišné.

Kryoglobulinemie - další velmi časté autoimunitní onemocnění spojených s HCV. To je nalezené v 11-62% pacientů s chronickou hepatitidou C (větší heterogenity výsledky mohou být výsledkem regionální distribuce hepatitidy C závislé kryoglobulinemie). U pacientů v séru obsažené krioglobulinemichnyh kryoglobuliny - imunoglobuliny, vysrážený, když teplota klesne pod normální. U pacientů s hepatitidou C se smísí Kryoglobulinemie typu II a III, které se vyznačují tím, polyklonální IgG (typ III) za přítomnosti kriopretsipitiruyuschih nebo jejich směs s monoklonální IgM revmatoidní faktor aktivity (typu II). Vzhled kryoglobuliny často doprovázena poklesem koncentrace účinné faktory komplementu C3 a C4 v důsledku zachycení kryoprecipitátu. Gipokomplementemiya vede k urychlení srážení kryoglobuliny, systém komplementu byly zodpovědné za odstranění imunoglobulinových agregátů. Jako součást kryoprecipitátu se nacházejí také spojeny s protilátkami a / nebo s nízkou hustotou lipoproteinu HCV virionů, ale anti-HCV protilátek nejsou odpovědné za kryoprecipitaci. Zachyťte kryoprecipitátu viriony v některých případech může dojít k deformaci nebo dokonce způsobit falešně negativní výsledky při stanovení HCV RNA pomocí PCR.

Kryoprecipitátu formace v cévách vede k narušení periferního prokrvení a porazit příslušných orgánů a tkání. Kryoglobulinemie může vést k periferní a systémové vaskulitidy, membránoproliferativní glomerulonefritidou, myalgie a myositida, artritidy, zejména revmatoidní artritidy, Sjogrenův syndrom, Reynaudův syndrom, periferní neuropatie, plicní fibróza, a některých dalších autoimunitních onemocnění. Přítomnost sérových kryoglobuliny nemusí vždy vést k rozvoji patologických procesů. Koncentrace kryoglobuliny nekoreluje se stupněm poškození jater v hepatitidy C. Je nicméně poznamenat, že typ III kryoglobulinémie zvýšené riziko hepatocelulárního karcinomu, kryoglobulinemie a typu II - riziko cirhózy.

Vzhled séru kryoglobuliny, zejména typu II (monoklonální IgM), indikuje výskyt restrukturalizace imunoglobulinových genů těžkého řetězce a klonální expanzi B-lymfocytů. Molekulární genetické studie skutečně prokázaly přeuspořádání genů imunoglobulinového řetězce u pacientů s CHC, což vedlo ke zvýšení koncentrace cirkulujících monoklonálních imunoglobulinů. Tyto procesy nutně nevedou ke vzniku kryoglobulinů, může být pozorována monospecifická gama-globulinopatie, která není spojena s kryoprecipitací imunoglobulinů. Klonální expanze B-lymfocytů se vyskytuje jak v infiltracích jater, tak v lymfatických uzlinách, kostní dřeni a periferní krvi. Tato klonální expanze B lymfocytů doprovázená jejich proliferací je první fází non-Hodgkinova B-buněčného lymfomu / imunoplasmacytoma. Nemoc (ale ne jiné formy non-Hozhdkinskih lymfomů), v naprosté většině výzkumu spojeného s infekcí dlouhodobé přetrvávání HCV a ve spojení s vývojem kryoglobulinemie. Téměř 60% pacientů s chronickou hepatitidou C, s kryoglobulinemie pozorovány určité porušení morfologii lymfatického systému, které mohou být prekurzory maligní transformace B buněk.

Mechanismy autoimunitních reakcí a kryoglobulinemie s hepatitidou C, zůstávají nejasné. Tyto procesy nejsou závislé na úrovni virémie, ale pozitivní korelaci s dobou trvání infekce HCV. Vzhled autoprotilátek není spojena s konkrétní genotypu HCV, přičemž údaje o Kryoglobulinemie spojení s genotypy HCV smíšené. Ve studiích provedených v Itálii a Španělsku, bylo prokázáno, že u pacientů s chronickou hepatitidou C gammaglobulinopatiyami, včetně kryoglobulinemie, HCV podtypů převažují 2a / s. V Německu a v Asii byly nalezeny výskyt určitého genotypu HCV u pacientů s kryoglobulinemie. Údaje o možném spojení s určitými genetický Kryoglobulinemie HCV varianty, které se liší ve struktuře části primární HVR1, vyžadovat potvrzení. Malý počet pacientů ze séra a cDNA kryoprecipitátu, které byly získány části HCV genomu, a také případné chyby v určení nukleotidových sekvencí HVR1 není možné získat statisticky platné výsledky. Předpokládá se, že hlavní příčinou autoimunitní projevy hepatitidy C jsou genetické nebo získané predispozice k autoimunitní reakce, spočívající v dysregulace imunitního systému, jakož i faktory životního prostředí. Predispozice k autoimunitě může dojít v důsledku neúplné klonální delecí CD4 + T-lymfocytů specifických pro autologních T epitopy. V autoimunitních chorob, prevalence alely HLA je znázorněno B8-DR3 a -DR4. Datová komunikace autoimunitní reakce u hepatitidy C se za přítomnosti některých alel HLA protichůdné. Zobrazení výskyt HLA-B8-DR3 alel u některých skupin pacientů s hepatitidou C, symptomy autoimunitní hepatitidy a kryoglobulinemie. Je zajímavé poznamenat, že podle Kirka A.D. a kol., prevalence těchto alel HLA může být faktorem v post-transplantační hepatitidy C. Riziko, nicméně, je vztah mezi jinými projevy autoimunity a HLA alel byly identifikovány. Nicméně přítomnost autoprotilátek antitireoinyh a rozvoj autoimunitní thyroiditis, který se zvyšuje při léčbě interferonem, do značné míry závisí na citlivosti pacientů k indukci protilátek. Příčinou řady autoprotilátek, například LKM-1 proti jaterní mikrosomální cytochrom P450 2D6, může být zničení jaterních buněk do krevního oběhu výnosových intracelulárních proteinů. Fragmenty těchto proteinů nemusí být v kontaktu s T-lymfocyty v procesu zrání a klonální vypouští-specifických T-lymfocytů, že nedošlo. Indukce protilátek může dojít v důsledku podobnosti struktuře epitopů HCV proteinů a proteinů v hostitelském organismu. Například, jeden z nukleokapsidového proteinu HCV epitopům má velkou podobnost s autoepitopom anti-GOR protilátek a HCV epitop může indukovat produkci anti-gor protilátek. Není autoprotilátky a antivirové protilátky se zkříženou reaktivitou proti proteinů v hostitelském organismu. Podobné mechanismy indukce autoimunity v důsledku podobnosti epitopů proteinů viru a hostitele se předpokládá, pro autoimunitní reakce vyvolané různými viry, například herpes simplex virus a dalších infekčních agens. Při tvorbě kryoglobulinemie může hrát důležitou roli vrozené nebo získané nedostatek systému komplementu, jakož i další vlastnosti fungování imunitního systému pacientů. Například pacienti s CHC následuje kryoglobulinémie mají nižší koncentrace protilátek proti proteinu E1 v krvi a často nemají protilátky do místa 1921-1940, odpovídající proteinu NS4. Ukazující věkové a genderové rozdíly: autoprotilátky a kryoglobulinemii jsou častější u starších pacientů; Kryoglobulinémie se vyskytuje hlavně u žen. Klinické projevy autoimunitních reakcí s hepatitidou C, je pravděpodobné, že závisí na faktorech životního prostředí ve Švédsku a Irsku nenašli souvislost mezi hepatitidou typu C a autoimunitních nemocí, na rozdíl od výsledků získaných v Itálii, Španělsku, Německu, Číně, Koreji, Rusku a dalších zemích.

Zdá se, že v hepatitidy C ve formaci autoimunity zahrnuje různé mechanismy, co může ukazovat na různých autoimunitních reakcí. Jednou z hlavních příčin vlivu HCV na imunitní systém může být přetrvávání viru v lymfoidních buněk. Ukázalo se, že replikace HCV se vyskytuje v hematopoetické kmenové CD34 +-buňkách, i když pomalu. Předpokládá se, že tyto buňky slouží jako dodatečná nádrž infekce. Kromě toho, HCV se nachází ve zralých B-lymfocytů (CD19 + -buněk), keratinocyty a endotelových buněk (kde může spadají ve formě komplexů s lipoproteiny s velmi nízkou hustotou). Je nepravděpodobné, že HCV ovlivňuje fungování těchto buněk na genetické úrovni, vložení DNA kopie genomu HCV nebo jeho části do genomu hostitelské buňky, je detekován. HCV nemění repertoár lymfatických buněk v krvi zvýšením obsahu nezralých lymfocytů, na rozdíl od viru Epstein-Barrové a HIV. Je pravděpodnější, že zahrnutí HCV do regulace fungování buněk imunitního systému specifickými efektory. U pacientů s HCV v séru se zvyšuje koncentrace rozpustného CD23 a rozpustné TNF-alfa receptory, koncentrace jiných cytokinů, se neliší od normy. Možné přímé nebo nepřímé účinky strukturálních proteinů HCV na faktory regulující funkci imunitního systému. Výše uvedené inhibici HCV jádrového receptoru protein -limfotoksina b. Kromě toho je experimentálně prokázáno, že transgenní myši exprimující obalové proteiny HCV E1 a E2, vykazovaly příznaky podobné lidské Sjögrenova syndromu, který je jedním z projevů autoimunní hepatitidy C. Korelace mezi autoimunitní projevy a trvání onemocnění znamená, že dlouhodobé vystavení antigenu na imunitní systém hostitele je předpokladem pro vývoj autoimunity.

Přítomnost autoprotilátek, kryoglobuliny, zejména v kombinaci s autoimunitními lézí určitých orgánů, může mít vliv na volbu léčby hepatitidy C zpravidla za přítomnosti autoprotilátek, non-orgánově specifických a kryoglobuliny žádný vliv na účinnost léčby interferonem. U těchto pacientů nedošlo prakticky k žádnému výskytu dalších nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty s HCV bez autoimunních projevů. Kromě toho, léčba jedním interferonem s ribavirinem a interferonem vede k oslabení autoimunitní reakce a vymizení klinických příznaků kryoglobulinemie spolu s snížení nebo vymizení virémie. To je dalším důkazem toho, že HCV může být etiologickým činidlem těchto autoimunitních onemocnění. Nicméně použití interferonu v přítomnosti protilátek proti anti-thyroidní a LKM-1 často způsobuje zvýšení autoimunitní reakce. Přítomnost těchto autoprotilátek v krevním séru je kontraindikací k takové léčbě. U pacientů s hepatitidou C a autoimunitních reakcí je také zvýšeno riziko vzniku diabetes mellitus během léčby interferonem.

Proto je nutné vyšetřit pacienty s hepatitidou C na přítomnost autoimunních projevů kvůli časté potřebě zvláštního přístupu k jejich léčbě. Naopak, pacienti s určitými autoimunitními chorobami by měli být testováni na HCV infekci, protože systémový účinek HCV, který je nyní více než zřejmý, může způsobit autoimunitní projevy. Tak, HCV persistiruya v hepatocytech a lymfoidních buněk a keratinocytů a ne vede pouze k orgánově specifických, ale také poruchy systému může být považován za původce multisystémové onemocnění.

Závěr

Takže v naprosté většině případů akutní hepatitidy C nemůže imunitní systém virus odstranit. Zatím neexistuje jasná představu, proč se to děje. Je zřejmé, že HCV má evolučně pevné schopnosti, které zajišťují jeho vytrvalost. Nejprve je vysoká frekvence aminokyselinových substitucí v určitých oblastech virových proteinů obsahujících B- nebo T-epitopy, jak je ukázáno u HVR1 a některých virových CTL epitopů. Za druhé, toto je kvázi-druhová povaha HCV, která umožňuje několik variant, aby se zabránilo vylučování protilátek a imunitních buněk ze souboru virů tohoto izolátu. Zatřetí, řada virových proteinů může poskytnout účinnou odolnost proti imunitním antivirovým mechanismům, jak je ukázáno u NS5A a proteinové kůry. Za čtvrté, virus je schopen infikovat nejen hepatocyty; on je náchylný k lymfropropismu, vytvářet další nádrž infekce.

Imunitní systém však může mít významný vliv na infekci způsobenou HHV. V 15% případů akutní hepatitidy C účinně ničí virus, a u chronických infikovaných HCV poskytuje mírné omezení infekce téměř 20 let. Hlavními faktory imunity, které poskytují eliminaci viru, jsou: vysoký titr neutralizačních protilátek, intenzivní, namířené proti mnoha virových antigenu Th- a odpovědí CTL, a vysoké hladiny IFN-indukovatelných proteinů. Předpokládá se, že se jedná o odpověď v prvních měsících akutní hepatitidy C, která poskytuje úspěch při odstraňování viru. Snad oslabení jakékoliv části antivirových imunitních mechanismů umožňuje, aby virus rozvinul soubor svých prostředků, jak působit na imunitní systém. Dlouhodobé přetrvávání HCV může vést k B-buňky limfoproliferativanyh poruch, jako jsou smíšené kryoglobulinemie, non-Hodgkinova lymfomu, maligních a vzhledu a varhany nespecifické protilátky. Chronická infekce HCV by se proto měla považovat za mnohočetnou onemocnění.

Navzdory četným pokusům o vytvoření laboratorních vzorků vakcín proti HHV, žádný z nich není úspěšný. Doufáme, že budou nalezeny neutralizující antigenní determinanty se širokou zkříženou imunoreaktivitou, které se stanou předmětem návrhu vakcíny.

Jak zvýšit imunitu při hepatitidě

Jak každý ví, imunitní systém lidského těla se potýká s různými patogeny, viry, včetně viru hepatitidy.

Jak můžeme pomoci našemu imunitnímu systému, stimulovat jeho práci? Pokusme se pochopit tento článek!

Existuje několik druhů látek, které ovlivňují činnost imunitního systému:

  1. Imunomodulátory - léky, které obnovují činnost rozbitého nebo chybějícího z nějakého důvodu důvody obrany proti imunitě. To znamená, že tyto látky modelují a kompenzují míru práce imunity v případech, kdy existuje porušení a má specifický charakter. Imunomodulátory jsou zvláště důležité při léčbě HIV a AIDS;
  2. Imunostimulanty - to jsou drogy a látky, které stimulují okamžitou práci všech vazeb našeho imunitního systému. Zvyšují aktivitu tam, kde neexistuje žádná specifická dysfunkce, aktivita imunitního systému je depresivní. Imunostimulanty se používají k léčbě častých, ale odlišných infekcí těla;
  3. Imunokorektory jsou látky bodové akce. Používají se v případech, kdy je známo porušování práce v imunitě a je osamělé. To znamená, že porušení není složité, ale jediné, které nemá zřetelný vliv na další prvky ochrany. Léky této třídy se v poslední době stále častěji používají v onkologii, při léčení maligních nádorů;
  4. Imunosupresivní léky - to jsou látky a drogy, které umožňují v případě potřeby potlačit imunitní práci. Existují pouze dva takové případy. Za prvé: onemocnění pacienta je důsledkem autoimunního procesu, v němž imunitní systém vykazuje jakousi alergickou reakci, zaměřenou nejen na vnější stimul, ale na buňky orgánů těla. A druhý: jestliže pacient podstoupil transplantaci donorových orgánů nebo tkání.

Jako malou odchylku vás chci pozvat, abyste si přečetli článek "Neinterferonová terapie hepatitidy C", která ukazuje výsledky víceletého studie léčby hepatitidy C prvního genotypu.

Budeme s vámi analyzovat imunomodulátory a stimulanty syntetického původu nebo přípravky vytvořené pomocí nanotechnologií. Je zřejmé, že samotná metodika jejich produkce se tak nepovede ke všem, co mají rádi.

Musíme však objektivně pochopit, že za závažných porušení práce imunity mohou ve skutečnosti pomoci jen tyto prostředky. A pak rostlinné (přírodní) agenti se stejnou akcí pracují poněkud jinak

Syntetický lék ovlivňuje rychlost produkce specifických proteinů a imunitních orgánů - leukocyty, lymfocyty, globuliny, reaktivní plazmatické proteiny. Jejich počet v krvi se zvyšuje a imunita se zvyšuje. Stejně jako to, co nazýváme přirozenými modulátory imunity, nezrychluje žádnou syntézu.

Přírodní stimulátory vzrušují centrální nervový systém a urychlují metabolické procesy. Stejně jako například včelí jed. Průtok krve se zrychluje a agenti imunitního systému se rychleji dostávají do infikovaných buněk. A mrtvá těla, zachycená těmito viry, produkty rozpadu buněk, toxiny uvolněné některými patogeny jsou rychleji vylučovány.

Takové nástroje Apitherapy propolis, mateří kašička, pyl, jsou přírodní imunomodulátory, které jsou zdrojem vitamínů, minerálů, stopových prvků, obvykle buď nemají dostatek jídla, nebo získat v chemicky inertní formě.

Pokud osoba má vrozené imunitní prohnutí, je více než pravděpodobné, že přírodní imunomodulátory v tomto konkrétním případě nepomohou. Pokud však naše tělo postrádá látky, z nichž se syntetizují agenti imunitní obrany, problém je mnohem snazší vyřešit.

Mezi imunomodulátory jsou vhodné ty, které stimulují vlastní produkci interferonů. Patří sem:

Mezi přírodními nebo přirozenými imunomodulátory lze přidělit následující prostředky (včelařské produkty):

  • včelí jed (silný stimulant metabolismu);
  • propolis;
  • královská želé;
  • Perga.

Pokud existuje podezření na nedostatek stravovacích složek, je dobrým řešením začít používat:

  • klíčí pšenice, žito, oves;
  • extrakt z Echinacea;
  • za den - 100 gramů plodů bohatých na vitamín C;
  • povinné sklenice vývaru dogrose jednou denně, na noc;
  • Eleutherococcus.

Související Články Hepatitida