Lenvatinib

Share Tweet Pin it

06 červen, 2016, 19:00 BST Od Eisai

HETFIELD, SPOJENÉ KRÁLOVSTVÍ, 6. června 2016 / PRNewswire / -

POUZE PRO MÉDIUM ZEMÍ EU, BŘEZIÝ VÝCHOD A AFRIKA: NESTÁVÁNÍ Z RAKOUSKÝCH / ŠVÝCARSKOCH NENÍ URČENO

Očekávaná délka života některých pacientů s diferencovanou rakovinou štítné žlázy po zahájení léčby lenvatinibem dřívestithes čtyři roky. Zvyšte účinnost léčby v terapii lenvatinibohm také uvedeno v pacientů diagnostikována rakovina ledvin podle nových údajů prezentovaných na kongresu Americké společnosti pro klinickou onkologii.

Podle nových údajů z referenční studie SELECT, zaměřené na studium účinnosti léku [1], trvání obecné odpovědi u pacientů užívajících Lenvim ® (Lenvatinib) významně zvýšila ve srovnání se skupinou s placebem. Aktualizované výsledky studie pro vyhodnocení trvání celkové reakce na delší sledování rovněž ukazují zvýšení přežití bez progrese (PFS) u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy refrakterní k léčbě radioaktivním jodem (PP DTC). [1]

Během počáteční analýzy nebyla dosažena medián trvání objektivní odpovědi. [2] Nové údaje ukazují, že při léčbě lenvavinibem byla objektivní odpověď u 157 pacientů (60,2%) s mediánem odpovědi 30 měsíců (95% CI: 18,4-35,2) ve srovnání s třemi u pacientů (2,3%) skupiny s placebem, kde střední doba odezvy byla 14,7 měsíců (95% CI: 7,5, žádné hodnocení). [1]

Střední doba trvání celkové odpovědi nebyla při podskupině analyzována odlišná, s výjimkou pacientů v těžkém stavu as metastázami do jater. Ve skupině léčené lenvatinibem dva pacienti s diagnózou rakoviny štítné žlázy z buněk Gurtle prokázali trvalou odezvu a současně pokračují v léčbě. Od začátku léčby lenvatibinem žili pacienti téměř čtyři roky, včetně jednoho pacienta s několika metastázami. [1]

Následující sledování pacientů užívajících lenvatinib stále vykazovalo statisticky významné zvýšení PFS ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (poměr rizika = 0,24, 99% CI: 0,17-0,35, str [1]

Lenvatinib registrován pro léčbu pokročilého lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem diferencovaná štítné žlázy (DTC) (papilární, folikulární a Hürthle buňky) byly refrakterní na léčbu radioaktivního jodu (PP). [3]

"Jsou to důležité výsledky, neboť poskytují další údaje o dlouhodobé odpovědi na léčbu lenvatinibem. Zřídka vidíme tak dlouhé reakce na léčbu diferencovaného rakoviny štítné žlázy, "komentoval Martin Schlumberger, profesor onkologie, Gustave Russi, Univerzita Paříž-jih (Paříž, Francie).

Studie lenvatiniba fáze II, který se používá k léčbě pacientů s odlišeny (DTC), medulární (MRSCHZH) a anaplastický karcinom štítné žlázy (ARSCHZH), téměř u všech pacientů došlo ke snížení velikosti nádoru, [4], včetně ARSCHZH, která se vyskytuje poměrně zřídka a je charakterizován jako agresivní forma rakoviny, těžko léčitelná. [5] Tato studie byla otevřená, provedená v Japonsku u jedné skupiny pacientů (n = 51). [4]

Primárním cílem této studie byla bezpečnost, pro kontrolu tolerance léčby by se dávka léku mohla lišit. Všichni pacienti po léčbě byla pozorována výskyt alespoň jednoho nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (AES), z nichž nejčastější (bez ohledu na závažnost) hypertenze, snížení chuti k jídlu, syndromu ruka-noha, únava, proteinurie, stomatitida a průjem. AH 3 a 4 stupně byly v podskupinách podobné, pouze jeden pacient přerušil léčbu v důsledku vývoje AE. [4]

Při hodnocení sekundárních koncových bodů bylo průměrné přežití bez progrese onemocnění u pacientů s RHDHD 25,8 měsíců, u pacientů s MRSHA - 9,2 měsíců u pacientů s ARSCH - 7,4 měsíce. Průměrné celkové přežití bylo 31,8 měsíců, 12,1 měsíců a 10,6 měsíců. Četnost objektivní odpovědi u pacientů s PPH byla 68%, u pacientů s MRSHA - 22% a u pacientů s ARVI - 24% byla frekvence kontroly nad onemocněním 100%, 100% a 94%. [4]

Podskupina apozemky v rámci Studie fáze II léčby lenvatinibem, everolimem a lenvatinibem v České republice kombinací s everolimusem u pacientů s metastatickým karcinomem ledvinných buněk [ 6]

Pacienti léčení lenvatinibem v kombinaci s everolimem prokázali významné zvýšení přežití bez progrese onemocnění (PFS) ve srovnání se skupinami léčenými pouze samotným everolimem nebo samotným lenvatinibem.

Výhodou z hlediska PFS získány bez ohledu na prognózu onemocnění podle stupnice MSKCC (onkologický centrum Sloan - Kettering) [1], počáteční velikosti nádoru nebo metastáz lokalizace. Co se týče studie sekundární koncový bod, aktualizovaná hodnota mediánu celkového přežití se zahrnutím všech randomizovaných pacientů má tendenci se zvyšovat u pacientů užívajících lenvatinib v kombinaci s everolimem (25,5 měsíců), ve srovnání se skupinou everolimu (15,4 měsíců) a lenvatiniba (19,1 měsíců). [6]

1. Hodnocení rizik v měřítku Sloan-Kettering Memorial Cancer Center pomáhá stanovit míru přežití na základě klinických a laboratorních údajů pacientů s metastatickým RCC

"Tato nová data potvrzují zjištění z předchozích zpráv a ukazují, že i u pacientů s nejhorší prognózou je prokázán příznivý účinek léčby lenvatinibem v kombinaci s everolimusem. Zlepšení indexu PFS s tendencí zvyšování je důležitým ukazatelem. Tyto skutečně působivé výsledky naznačují význam této drogy, "uvedl Dr. Hilary Glen z Bitsonova institutu pro výzkum rakoviny, Glasgow, Spojené království.

Kompletní soubor údajů, zveřejněná v časopise «The Lancet onkologie» a zastoupené na ASCO kongresu v 2015 roce, [7] ukazuje podstatné zvýšení CAP jako primární koncový bod, u pacientů s mRCC ve skupině dostávající léčbu lenvatinibom v kombinaci s everolimem, oproti skupině léčené pouze léčba everolimus (14,6 oproti 5,5 měsíc, nebo 0,40, 95% CI: 0,24-0,68; p [8], [9] To potenciálně umožňuje lenvatinib první CTI, které také inhibuje kinázovou aktivitu FGFR 1-4 a 1-3 VEGFR. Kromě toho bylo zjištěno, že gibirovanie kináz lenvatiniba při působení v důsledku nového spojovacího mechanismu (typ V), odlišný od mechanismu, vlastní pro dosavadní léčiva tohoto typu. [10], [11]

V současné době Eisai provádí klinické studie o použití Lenvimova léčiva ® pro léčbu různých typů rakoviny, včetně rakoviny hepatocelulární (studií fáze III), karcinom renálních buněk (studií fáze II), nemalobuněčného karcinomu plic (studií fáze II) a rakovina endometria (studie II fáze).

Lenvatinib schválen pro léčbu radiojodem refrakterního karcinomu štítné žlázy ve Spojených státech, Švýcarsku, Evropě, Jižní Korea, Rusko, Austrálie, Japonsko; Žádost o registraci je podána u regulačních orgánů Kanady a Brazílie. V některých zemích Lenvima má status osiřelého s drogami: v Japonsku - pro léčbu rakoviny štítné žlázy ve Spojených státech - při léčbě folikulární, medulární, anaplastického a metastázující nebo lokálně pokročilým rakovina štítné žlázy, a v Evropě - k léčbě folikulární a papilární karcinom štítné žlázy.

Nový mechanismus vazby s receptorovými tyrosinkinázami, charakteristický pro léčbu lenvatinibem (typ V) [ 10], [ 11]

Inhibitory kinázy jsou rozděleny do několika typů (I-V) v závislosti na vazebném místě a konformaci cílové kinázy ve výsledném komplexu. Hlavní část registrovaných léčiv tyrosin třída inhibitor kinázy (CTI), se vztahuje na I nebo II typu CTI, nicméně, jak je znázorněno pomocí rentgenové analýzy, inhibice kináz podle lenvatiniba dochází v důsledku navázání léčiva na receptor na novém mechanismu účinku (typ V), vyznačující se tím, vazba mechanismus stávající přípravky této třídy. Kromě toho kinetická analýza ukázala, že lenvatibin má rychlý a silný inhibiční účinek na aktivitu kinázy, což může být způsobeno novým mechanismem vazby.

O výzkumu SELECT [ 2]

SELECT (z angličtiny «Study (E7080) LEnvatinib v diferenciaci Cancer of the Thyroid »- výzkumné aplikace lenvatinib přípravku (E7080) v léčbě diferencovaného karcinomu štítné žlázy) - multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá studie III fáze placebem kontrolované k posouzení PFS u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy refrakterní k léčbě radioaktivním jódem (PP-DTC ), ve kterém byl registrován potvrzen záření zobrazovací metoda progrese onemocnění lenvatinibom přijímací perorální terapii (24 mg), 1 krát za den, ve srovnání s placebem. Tento výzkum provedl Eisai ve spolupráci se SFJ Pharmaceuticals Group. Zahrnovalo 392 pacientů ve více než 100 výzkumných centrech v Evropě, Severní a Jižní Americe a v Asii.

O karcinomu ledvinových buněk (RCC)

Karcinom ledvových buněk (karcinom ledvinových buněk) je nejběžnější forma maligního novotvaru ledvin. Standard léčby metastatického nebo pokročilého karcinomu ledvinových buněk je cílovou terapií zaměřenou na potlačení aktivity určitých molekul, které se podílejí na růstu a progresi nádoru. Nicméně navzdory tomu zůstává počet terapeutických možností této choroby omezený. Důležitým kritériem pro účinnost léčby je PFS: zvýšení PFS odpovídá prodloužení doby, během níž se nádor nepokročila zlepšit celkovou prognózu onemocnění.

RCC je přibližně 90% všech maligních novotvarů ledvin a přibližně 2-3% všech případů rakoviny. Nejvyšší výskyt RCC je typický pro západní země. Během posledních dvou desetiletí zaznamenal svět ročně nárůst výskytu o 2%. [12]

Informace o rakovině štítné žlázy

Rakovina štítné žlázy se vyvíjí v tkáni štítné žlázy, která se nachází u spodní části krku vedle průdušnice. [13]

Každý rok se v Evropě více než 52 000 lidí vyvine rakovinu štítné žlázy. [14] Během uplynulého desetiletí se výskyt rakoviny štítné žlázy významně zvýšil - u žen o 69% a u žen o 65%. [15] Mezi nejčastější formy rakoviny štítné žlázy - papilární a folikulární (včetně adenomu buněk Hürthle) - jsou klasifikovány jako diferencovaného karcinomu štítné žlázy (DRSCHZ) a tvoří přibližně 90% všech případů. [16] Zbývající případy se týkají medulárních (5-7% případů) a anaplastického karcinomu štítné žlázy (1-2% případů). [16]

Eisai Co., Ltd. je vedoucí globální společnost zabývající se výzkumem a vývojem v oblasti léčiv, se sídlem v Japonsku. Naším posláním je zaměřit se na pacienty a jejich rodiny a zlepšit efektivitu zdravotní péče a říkáme to naši orientovaný přístup ke zdravotní péči (lidské zdraví, hhc). S více než 10 000 zaměstnanci pracujícími na našich výzkumných pracovištích po celém světě, v našich výrobních závodech av marketingových dceřiných společnostech se snažíme realizovat náš přístup «HHc» vytváření inovativních produktů v různých terapeutických oblastech, kde existuje mnoho nevyřešených zdravotních problémů, včetně onkologie a neurologie.

Poslání společnosti Eisai jako globální farmaceutické společnosti se rozšiřuje na pacienty po celém světě a je prováděno prostřednictvím investic a účasti na partnerských iniciativách zaměřených na zvýšení dostupnosti léčiv v rozvojových zemích.

Další informace o společnosti Eisai Co., Ltd. je k dispozici na adrese http://www.eisai.com.

1. Gianoukakis A, et al. Doba trvání odpovědi na léčbu lenvatinibem u pacientů s refrakterní léčbou diferenciovaného karcinomu štítné žlázy (RR-DTC), které jsou radioaktivní na jód. Americká společnost pro klinickou onkologii výroční zasedání 2016; Abstrakt # 6089

2. Schlumberger M, et al. Fáze 3, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie lenvatinib (E7080) u pacientů s karcinomem 131I-žáruvzdorné diferencovaný štítné žlázy (výběr). ASCO 2014 abstrakt # E450

3. Lenvima® (lenvatinib) Souhrn údajů o přípravku. Dostupné na webu: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/30412 (poslední aktualizace: červen 2015). Datum příjezdu: květen 2016.

4. Takahashi S, et al. Studie fáze II léčby lenvatinibem u pacientů s diferencovaným, medulárním a anaplastickým karcinomem štítné žlázy: výsledky konečné analýzy. Americká společnost pro klinickou onkologii výroční zasedání 2016; Abstrakt # 6088

5. MedlinePlus. K dispozici na webu: https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000352.htm. Datum příjezdu: květen 2016.

6. Hutson T, et al. Analýzy podskupin ze studie fáze 2 lenvatinib (LEN), everolimus (EVE) a LEN + EVE metastatického karcinomu ledvin (mRCC). Americká společnost pro klinickou onkologii výroční zasedání 2016; Abstrakt # 4553

7. Motzer R, et al. Randomizovaná studie fáze 2 se třemi rameny týkající se lenvatinibu, everolimu a kombinace u pacientů s metastazujícím karcinomem ledvinných buněk. The Lancet Oncology 2015; 16: 1473-82. K dispozici na webových stránkách: http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00290-9/abstract. Poslední přístup: květen 2016.

8. Matsui J, et al. Multi-kinázy inhibitor E7080 potlačuje lymfatické uzliny a plicních metastáz u lidských nádorových prsní prsu MDA-MB-231 prostřednictvím inhibice receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF-R) 2 a VEGF-R 3 kinázy. Clin Cancer Res 2008; 14: 5459-65

9. Matsui J, et al. E7080, nový inhibitor, který se zaměřuje na několik kináz, má silné protinádorové účinky, lidský malobuněčný karcinom plic H146 produkující kmenové buňky, založený na inhibici angiogeneze. Int J Cancer 2008; 122: 664-671

10. Wu P. Inhibitory malých molekul kinázy: analýza léků schválených FDA. Drogové objevy Dnes, červenec 2015; 1-

11. Okamoto K, et al. Rozlišný vazebný režim multikinázového inhibitoru Lenvatinib odhalil biochemickou charakterizací. ACS Med. Chem. Lett 2015; 6: 89-94

Lenvima (Lenvima) - Lenvatinib (Lenvatinib)

Cena: 165322 rub.

Město telefon: 8 (495) 208-58-37.

Mobilní telefon: 8 (926) 808-63-34.

Viber (Weiber): 8 (926) 808-63-34.

WhatsApp (Vatsap): 8 (926) 808-63-34.

Přečtěte si: naše záruky, certifikáty, nabízíme spolupráci!

  • Obchodní název léku: Lenvima (Lenvima).
  • Výrobce: Eisai GmbH.
  • Účinná látka: Lenvatinib (Mesilat).
  • Uvolnění formy: kapsle 4 mg / 10 mg v balení po 30 ks.

Dodání EMS v průměru 4-8 dní.

Možné expresní doručení během 1-3 dnů, prosím, zadejte telefonicky.

Analog Lenvimu / Lenvatinib je generický LuciLenva.

Přihlaste se k soukromé schůzce - Vyplňte

Popis

  • Lenwima 4 mg: 165,322 rublů.
  • Lenvima 10 mg: 165,322 rublů.

Objednat Lenvima / Lenvatinib v Moskvě u nás a získejte slevu! Další informace získáte telefonicky.

Lenvima je vysoce účinná látka, která se používá při léčbě rakoviny štítné žlázy, která je rezistentní vůči léčbě radioaktivním jódem.

Neméně účinná je droga při použití jako monopreparace, stejně jako při kombinované léčbě karcinomu ledvinových buněk, což potvrzují příslušné studie. Navzdory skutečnosti, že rakovina ledvin je vážným onemocněním, použití tohoto léčiva pomáhá prodloužit život těchto pacientů.

Farmakologický účinek

Lenvatinib je antiangiogenní protinádorové činidlo, které je inhibitorem multikinázy, který vykazuje antiangiogenní aktivitu. Lék inhibuje vývoj nádoru.

Lenvatinib - inhibitor receptorů tyrosin kinázy, který selektivně inhibuje kinázovou aktivitu receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) - VEGFR2 (KDR), VEGFR1 (Flt-1), a VEGFR3 (FLT4). Kromě toho, je látka schopná inhibovat některých dalších receptorových tyrosinkináz, které se používají v onkogenních a pro-angiogenních mechanismů, včetně receptorů růstového faktoru fibroblastů.

Během studie léku bylo zjištěno, že vykazuje zvýšenou protinádorovou a antiangiogenní aktivitu v kombinaci s everolimusem. Cena Lenvimova léku je nízká, ale je vysoce účinná a jeho příjem prodlužuje život pacientů.

Indikace

Droga používá při léčbě pacientů, kteří trpí progresivní lokalizovaným nebo metastazujícím odlišeny (folikulární, papilární a Hurthle buňky) karcinom štítné žlázy, který se vyznačuje zvýšenou odolností k léčbě radioaktivním jodem.

Společně s everolimem používané v léčbě pacientů, kteří mají společný soubor karcinom ledviny pacienta po teratogenní inhibitory receptoru faktoru léčba rychlost průchodu vaskulární růst endotelu.

Kontraindikace

Kontraindikován nesnášenlivostí jeho součástí. Není určen pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin v terminálním stadiu, děti mladší 18 let, ošetřovatelky a těhotné.

Zvláštní pozornost je věnována těžkým onemocněním ledvin, radioterapii, bradykardii a městnavému srdečnímu selhání.

Nežádoucí účinky

Arteriální hypertenze, stomatitida, kašel, dušnost, únava, průjem, dyspepsie, progresivní ztráta hmotnosti.

Recepční vlastnosti

Lék je určen k perorálnímu podání. Kapsle se užívají jednou denně, pokud jsou pojížděny, je zakázáno narušit integritu jejich skořápky.

Pokud je pacient z nějakého důvodu schopen polykat celou kapsli, pak je jeho obsah smíchán s lžičkou jablečného pyré.

Podmínky skladování

Uchovávejte v původním obalu na místech, které jsou chráněny před světlem a vlhkostí.

Musíte naléhavě koupit drogu Lenvimu v Moskvě, ale nevíte, kam to udělat? Kontaktujte nás a my vám pomůžeme koupit tento lék za demokratickou cenu.

Rychle dodáme Lenvatinib do Ruska, protože rakovina ledvin a štítné žlázy je nejzávažnější chorobou vyžadující okamžitou léčbu.

Pacienti s karcinomem štítné žlázy v Ruské federaci mají možnost léčit nový lék

Ze všech evropských zemí v Rusku je nejvyšší výskyt rakoviny štítné žlázy: každoročně se zaznamenává přibližně 10 000 nových případů onemocnění

Hatfield, Velká Británie, 20. června 2016 / PRNewswire /. Z dnešního dne, v ruských pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy (TC), refrakterní k léčbě radioaktivního jódu, mohou být léčeni léky Lenvima (R) (lenvatinib) [2]. Progresivní karcinom štítné žlázy odolný vůči jadernému záření je obtížné léčit a má nepříznivou prognózu. U pacientů s tímto onemocněním je v klinické praxi objevena nová vysoce účinná cílová léčiva lenvatinib významným krokem vpřed.

Všech evropských zemích, v Rusku, což je nejvyšší výskyt rakoviny štítné žlázy: každý rok asi 10 000 nových případů tohoto onemocnění [1], [3] Vzhledem k tomu, výskyt rakoviny štítné žlázy v první desítce zhoubné novotvary, před rakovinou ledvin, rakovinou žaludku a rakovinou plic :. The celkového počtu pacientů Rakovina štítné žlázy v Rusku v roce 2014 činila 141 628 osob. [4]

Radioaktivní jódová terapie je indikována u pacientů s pokročilým onemocněním a / nebo v průběhu progrese procesu. Nicméně, podle odborníků, ne všichni pacienti mají možnost dostat tuto léčbu z důvodu omezeného počtu léčebných center, kde se provádí. Hlavní střediska se nacházejí v Moskvě a Obninsk, stejně jako v Arkhangelsku, Kazan, Tyumen, Čeljabinsk a Krasnojarsk. Vzhledem k tomu, že v mnoha případech není možnost přijímat radiologickou jódovou terapii v místě pobytu, pacienti musí být léčeni v jiných oblastech.

Společnost Lanvima (R), registrovaná v Ruské federaci na konci roku 2015, je nyní dostupná pacientům. Základem pro registraci byly údaje z mezinárodní studie SELECT zveřejněné v New England Journal of Medicine v únoru 2015. [4]

Podle Dr. med. A.M. Mudunova, prezident Ruské společnosti pro nádory hlavy a krku, registrace lenvatiniba v Rusku - to je velmi důležitou událostí u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy radiojódem odolné; zvýšení dostupnosti léčby radioaktivním jódem a vznik nových vysoce účinných léků může významně zlepšit výsledky léčby těchto pacientů.

Lenvatinib je schválen v Rusku pro léčbu pacientů s progresivním diferencovaným karcinomem štítné žlázy, který je refrakterní vůči radioaktivní jodové terapii. [2] Jako součást velké mezinárodní fáze III randomizované studii SELECT lenvatinib prokázal nebývalé zvýšení přežití bez progrese (PFS), poprvé byl medián PFS u těchto pacientů překročila 1,5 roku a byl 18,6 měsíce vs. 3,6 měsíce ve skupině s placebem (rozdíly jsou statisticky významné, HR 0,21, 99% CI 0,14-0,31, str

Lenvatinibum

Obsah

Ruský název

Latinský název látky Lenvatinib

Chemický název

Hrubý vzorec

Farmakologická skupina látky Lenvatinib

Nosologická klasifikace (ICD-10)

Kód CAS

Charakteristika látky Lenvatinib

Antineoplastické činidlo třídy inhibitorů protein kinázy.

V lékařské praxi se používá ve formě mesylátu. Molekulová hmotnost lenzynib mesylátu 522,96. Jedná se o prášek z bílé až bledě červenohnědé barvy, slabě rozpustný ve vodě a prakticky nerozpustný v absolutním ethanolu.

Farmakologie

Lenvatinib je inhibitorem tyrosinkinázy receptoru násobek, selektivně inhibuje aktivitu kinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) - VEGFR1 (Flt-1), VEGFR2 (KDR) a VEGFR3 (Flt4). Lenvatinib má také inhibiční účinek na jiné receptory tyrosin kináz podílejících se na pro-angiogenní a nádorových mechanismů, včetně receptorů růstového faktoru fibroblastů 1., 2., 3. a 4. typu Th (FGFR1, 2, 3 a 4), alfa destičkový růstový faktor receptor (PDGFRa), jakož i receptoru tyrosinkinázy KIT a RET.

Elektrofyziologické parametry srdce. Studie účinku lenvatinibu na QT interval u zdravých dobrovolníků ukázala, že užívání jednorázových dávek 32 mg nezvyšuje trvání QT / QTc intervalu.

Klinická účinnost. Účinnost lenvatiniba léčbě diferencovaného karcinomu štítné žlázy refrakterní k radioaktivního jódu, byla potvrzena v multicentrické randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující 392 pacientů, kde jsou finální hodnocení výkonnosti body byly přežití bez progrese (PFS) a celkové frekvence reakce na léčbu a celkové přežití. U pacientů léčených lenvatinib, vykazuje statisticky významné zvýšení PFS indexu ve srovnání s pacienty ve skupině s placebem (medián PFS (95% interval spolehlivosti) byla 18,3 oproti 3,6 měsíců pro placebo).

Sání. Lenvatinib se po perorálním podání rychle vstřebává, Cmax v krevní plazmě je dosaženo přibližně za 1-4 hodiny po příjmu. Jídlo nemá vliv na stupeň absorpce, ale zpomaluje rychlost tohoto procesu. Když jíte zdravé dobrovolníky s jídlem, dosáhnete Cmax lvantitinib v krevní plazmě byl zpomalen po dobu 2 hodin.

Distribuce. V podmínkách in vitro lenvatinib prokázal vysoký stupeň vazby na lidské plazmatické proteiny, který se pohyboval od 98 do 99%. Lenvatinib je spojen s albuminem a v malém rozsahu - s alfa1-kyselý glykoprotein a gamaglobulin. Poměr koncentrace lenvatinibu in vitro v plné krvi a plazmě se pohybovaly v rozmezí od 0,589 do 0,608 (0,1 až 10 μg / ml mesylátu).

Lenvatinib je substrátem P-gp a proteinu rezistence k rakovině prsu (BCRP) A není nosný substrát proteiny organických aniontů a kationtů (OAT1, OAT3, OATR1V1, OATR1V3, OST1, OST2) a přenos proteinů žlučové soli (BSEP).

Metabolismus. Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že izoenzym CYP3A4 je převládající (> 80%) izoforma cytochromu P450 podílející se na metabolismu lenvatinibu. Nicméně v experimentech in vivo induktory a inhibitory izoenzymu CYP3A4 měly minimální vliv na expozici lenvatinibu (viz "Interakce").

V mikrozomech lidských jaterních buněk byla nalezena demethylovaná forma lenvatinibu (M2), který je hlavním metabolitem. Metabolity M2 'a M3', nalezené v lidských výkonech, jsou tvořeny z M2 a lenvatinibu, respektive za účasti aldehydoxidázy.

Podle radiohromatograficheskogo vzorky studie krevní plazmy získané v období až do 24 hodin po podání lenvatiniba, nemodifikovaný lenvatinib generovat 97% radioaktivity, zatímco metabolitu M2 - pouze 2,5%. Analýza AUC 0-inf že radioaktivita lenvatiminu činila 60% a 64% celkové radioaktivity plazmy a plné krve.

Studie prokázaly vylučování lenvatiniba že podstoupí aktivní látkovou výměnu v lidském těle. Hlavní identifikovány cesta lenvatiniba u lidí zahrnují oxidaci zprostředkovanou aldehydoxidázou, demethylace zahrnující izoenzymu CYP3A4, konjugace s glutathionem na odstranění O-aryl (chlorbenzyl) skupinu a kombinace těchto mechanismů dále biotransformačních, včetně glukuronidace hydrolýza glutathion skupina zničení cystein reziduí, stejně jako intramolekulární přesmyk cysteinyl-glycin a cysteinové konjugáty s následnou dimerizaci. Identifikace metabolických mechanismů uvedených v bodě in vivo v souladu s výsledky výzkumu in vitro pomocí biomateriálů získaných od lidí.

Vylučování. Po dosažení Cmax koncentrace lenvatinibu v krevní plazmě je bi-exponenciálně snížena. T1/2 léčba lenvaninibem v eliminační fázi je přibližně 28 hodin.

Po podání 6 pacientů se solidními tumory radioaktivně značeného lenvatinibu bylo přibližně 2/3 podané dávky vylučováno střevem a 1/4 ledvinami. Převážný metabolit ve výdech byl M2 (přibližně 5% dávky), následovaný nezměněným lenvatibinem (přibližně 2,5%).

Linearita / nelinearita. Akumulace v těle. U pacientů se solidními tumory, kteří dostávali jednorázovou a opakovanou dávku lenvatinibu jednou denně, byla systémová expozice lenvatinibu (Cmax a AUC) vzrostly v přímém poměru k nárůstu dávky z 3,2 na 32 mg jednou denně.

V rovnovážném stavu prokázal lenvavitin minimální kapacitu pro akumulaci v těle. Na pozadí podávání léčiva v uvedeném rozmezí dávek je akumulační index (Rac) se měnila od 0,96 (20 mg) do 1,54 (6,4 mg).

Jednotlivé skupiny pacientů

Selhání jater. lenvatiniba Farmakokinetika byla studována u 6 pacientů s mírnou až středně závažné selhání jater (třída A a B Child-Pugh, v tomto pořadí), která byla připravena lenvatinib v jediné dávce 10 mg. U 6 pacientů s těžkou jaterní nedostatečností (třída C na stupnici Child-Pugh) byl lenvatinib podáván v dávce 5 mg. Kontrolní skupina zahrnovala 8 zdravých dobrovolníků s podobnými demografickými charakteristikami, kteří dostávali lvanatinib v dávce 10 mg. T1/2 měl srovnatelné hodnoty u pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou jaterní nedostatečností v rozmezí od 26 do 31 hodin a byl podobný u zdravých dobrovolníků. Část dávky lenvatinibu vylučovaného ledvinami byla nízká u všech kohort pacientů (méně než 2,16%).

Selhání ledvin. Farmakokinetika lenvatinibu byla studována u 6 pacientů s mírným, středně závažným a závažným selháním ledvin, kteří dostávali jednorázovou dávku 24 mg. Srovnávací skupina zahrnovala 8 zdravých dobrovolníků s podobnými demografickými charakteristikami. Studie lenvati- bibu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin nebyly provedeny v terminálním stadiu. Podíl nespojené frakce lenvatinibu byl u jednotlivců podobný normální funkci ledvin - průměrné ± standardní odchylce (8 ± 3%) a u pacientů s těžkým renálním selháním (9 ± 2%).

Hodnoty AUC 0-inf u nespojené frakce lenvatinibu u pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou renální insuficiencí bylo 54, 129 a 184% u pacientů s normální funkcí ledvin. Navíc ve výpočtech předpokládané úrovně systémové expozice byla zahrnuta lineární rovnice, která zohledňuje vztah mezi clearance kreatininu a AUC 0-inf. Výpočty ukázaly, že u pacientů s těžkou renální insuficiencí je nutné předpovědět zvýšení úrovně systémové expozice lenvati- bibu o 2,4násobek.

Věk, pohlaví, tělesná hmotnost a rasa. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že pacienti obdrží lenvatinib v dávkách až do 24 mg 1 krát za den, věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, závod nemá vliv na vůli lenvatiniba.

Děti. Studie léčby lenvatinibem u dětí nebyly provedeny.

Genomická analýza farmakokinetických parametrů lenvatinibu. V souvislosti s aktivním metabolismus lenvatiniba clearance drogové závislosti byla studována v lidském těle z různých fenotypů enzymové aktivity a molekulární transportérů zapojených do metabolizmu léčiv, při použití metody genotypizaci Microchip Technology (platforma DMET Plus společnosti Affymetrix). Ukázalo se, že žádný z fenotypů aktivity enzymů CYP3A5, CYP1A2, CYP2A6 a CYP2C19 neměl žádný významný účinek na clearance lenvatiniba.

Elektrofyziologie srdce. Jedna dávka přípravku lenvatinib v dávce 32 mg (1,3násobek doporučené denní dávky) nezvýšila interval QT / QTc ve studiích se zdravými dobrovolníky. Ve studii 1 však došlo k prodloužení QT intervalu (viz "Bezpečnostní opatření").

Absorpce. Po perorálním podání se T.max Lenvatinib byl obvykle 1 až 4 hodiny. Aplikace s jídlem neměla vliv na stupeň absorpce, ale snížila jeho rychlost a zpomalila průměrnou hladinu Tmax od 2 do 4 hodin.

U pacientů se solidními tumory s jednorázovou a opakovanou dávkou lenvatinibu 1 den denněmax a AUC se zvyšovala v poměru k dávce v rozmezí 3,2-32 mg s průměrným indexem akumulace od 0,96 (20 mg) do 1,54 (6,4 mg).

Distribuce. V podmínkách in vitro vazba lenvatinibu s plazmatickými bílkovinami je 98-99% (0,3 až 30 μg / ml). Poměr koncentrace lenvatinibu v krvi a plazmě byl 0,589-0,608 (0,1-10 μg / ml). Z údajů z výzkumu in vitro Z toho vyplývá, že lenvatinib je substrát P-gp a BCRP, ale není substrátem OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 nebo BSEP.

Eliminace. Pokles koncentrace v plazmě je po Cmax. Finální T1/2 bylo přibližně 28 hodin.

Metabolismus. Hlavní enzym podílející se na metabolismu lenvatinibu je CYP3A4. Hlavní cesty metabolismu lenvatinibu jsou enzymatické (CYP3A a aldehydová oxidáza) a neenzymatické.

Vylučování. Deset dnů po podání jednorázové dávky lenvatinibu s radioaktivní značkou u 6 pacientů se solidními tumory bylo zjištěno přibližně 64 a 25% radioaktivity ve stolici a moči.

Jednotlivé skupiny pacientů

Selhání ledvin. Lenvatiniba Farmakokinetika po podání jedné dávky 24 mg byla hodnocena u pacientů s mírnou (Cl kreatininu 60-89 ml / min), střední (Cl kreatininu 30-59 ml / min) a těžké (Cl 1 kreatininu.

Ze strany plavidel: často - arteriální hypertenze (včetně hypertenzní krizi, zvyšující se táta a krevní tlak), hypotenze, krvácení (včetně krvácení z nosu, hemoptysis, hematurie, pohmoždit gematoheziyu, krvácení z dásní, petechie, plicní, krvácení z konečníku, přítomnost krve v moči, hematom, vaginální, spojivek, hemorrhoidal krvácení, intrakraniální krvácení do nádoru, hrtanu krvácení, ekchymóza, zvýšená tendenci tvořit modřiny, krvácení po o SIC léčebné procedury, purpura, krvácení kůže, ruptura aneurysma, tepenné krvácení, oční krvácení, žaludeční, gastroduodenálních, gastrointestinální krvácení, zvracení krve, hemoragický mrtvice, Melena, metroragie, krvácení z nehtového lůžka, pohrudnice, postmenopauzální krvácení, hemoragické proktitida, ledvin hematom, krvácení ze sleziny, krvácení nehtů báze, subarachnoidální krvácení, krvácení z průdušnice, krvácení z nádorové tkáně) 1; Často - plicní embolie 1.

Z dýchacího systému, hrudníku a mediastinu: velmi často - dysfonie, kašel.

Z trávicího traktu: Velmi často - průjem, zánět v ústech (včetně aftózní stomatitida, stomatitida, glositida, vředy v ústech, zánět sliznice), bolest břicha (včetně bolesti břicha, bolest v podbřišku, bolest v horní části břicha, bolesti břicha pohmatem, epigastrické potíže), nauzea, zvracení, bolest v dutině ústní (včetně glossodiniyu, orofaryngeální bolest), zácpa, dyspepsie, suchosti ústní sliznice; Často - píštěl konečníku, nadýmání.

Z jater a žlučovodů: často - zvýšená aktivita AST, ALT, APF, GGT, hypoalbuminémie, narušená funkce jater, zvýšená koncentrace bilirubinu v krvi; zřídka - poškození jaterních buněk / hepatitidy (včetně poškození jater vyvolaného lékem, steatóza jater, cholestatické poškození jater).

Z kůže a podkožních tkání: velmi často - syndrom LET, vyrážka, alopecie; často hyperkeratóza.

Z muskuloskeletálního systému a pojivové tkáně: velmi často - bolesti zad, artralgie, myalgie, bolesti v končetinách, muskuloskeletální bolesti.

Ze strany ledvin a močových cest: velmi často - proteinurie; často - epizod selhání ledvin (včetně akutního prerenální selhání, selhání ledvin, akutní selhání ledvin, renální tubulární nekróza) 1, zhoršená funkce ledvin, koncentrace kreatininu v krvi, zvyšující se koncentrace močoviny v krvi.

Celkové poruchy a poruchy v místě aplikace: velmi často - zvýšená únava, astenický syndrom, periferní edém; často - pocit nepohodlí.

1 Včetně smrtelných případů.

Popis jednotlivých nežádoucích reakcí (viz také "Bezpečnostní opatření")

Arteriální hypertenze. Během hlavní klinické studie byla u 72,8% pacientů léčených lenvatinibem a 16% pacientů ve skupině s placebem zaznamenána arteriální hypertenze (včetně hypertenzní krize, zvýšení DAD a BP). Doba do nástupu hypertenze byla u pacientů ze skupiny léčené lenvatinibem 16 dní. Arteriální hypertenze třetí a vyšší závažnosti (včetně jednoho klinického případu 4. stupně závažnosti) se vyskytla u 44,4% pacientů užívajících lenvatinib a 3,8% pacientů, kteří dostávali placebo. Ve většině případů došlo ke snížení závažnosti nebo zániku nežádoucího jevu po dočasné přerušení léčby lenvatibem (13% pacientů) nebo snížení dávky (13,4% pacientů). U 1,1% pacientů byla hypertenze příčinou úplného vynechání lenvanitimu.

Proteinurie. V hlavní klinické studii byla proteinurie zaznamenána u 33,7% pacientů užívajících lenvatinib a 3,1% pacientů ve skupině s placebem. Průměrná doba do vzniku proteinurie byla 6,7 ​​týdnů.

Proteinurie třetího stupně závažnosti se vyskytla u 10,7% pacientů užívajících lenvatinib a žádný z pacientů, kteří dostávali placebo. Ve většině případů došlo ke snížení závažnosti nebo zmizení nežádoucího jevu po dočasné přerušení léčby lenvatinibem (16,9% pacientů) nebo snížení dávky (10,7% pacientů). Proteinurie byla příčinou úplného vynechání lenvatinibu u 0,8% pacientů.

Hepatotoxický účinek. V průběhu hlavní studie, nejčastější klinické nežádoucí účinky na straně zahrnuty Hypoalbuminémie játra (9,6% pacientů ve skupině lenvatiniba a 1,5% pacientů s placebem), zvýšené jaterní enzymy - ALT (7,7% pacientů ve skupině a lenvatiniba 0% pacientů ve skupině s placebem) a AST (6,9% pacientů lenvatiniba skupiny a 0% pacientů ve skupině s placebem), a zvýšení koncentrace bilirubinu v krvi (1,9% pacientů lenvatiniba skupinu a 0% pacientů dostávajících placebo ). Střední doba před výskytem porušení z jater u pacientů ze skupiny léčené lenvatinibem byla 12,1 dne. Nežádoucí účinky jater 3. a vyšší stupně závažnosti (včetně jednoho případě jaterní insuficience 5. závažnosti) se objevila u 5,4% pacientů léčených lenvatinib, a 0,8% pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Nežádoucí účinky v játrech za následek přerušení léčby u 4,6% pacientů, pro snížení lenvatiniba dávky - 2,7% pacientů, a úplné odstranění ošetření - 0,4% pacientů.

Celkem 3 (0,3%) případů jater nedostatek s fatálním výsledkem. Jeden z nich se objevil u pacienta bez metastáz v játrech. Jeden pacient bez metastáz v játrech byl rovněž diagnostikován s akutní hepatitidou.

Krvácení. V klinické studii bylo hlášeno krvácení u 34,9% pacientů užívajících lenvatinib a 18,3% pacientů ve skupině s placebem. Druhy krvácení, které ve skupině frekvence lenvatiniba byla> 0,75% vyšší než ve skupině s placebem zahrnuty: krvácení z nosu (11,9%), hematurie (6,5%), modřiny (4,6%), krvácení gumy (2,3%), gematoheziyu (2,3%), krvácení z konečníku (1,5%), modřiny (1,1%), hemorrhoidal krvácení (1,1%), krvácení z hrtanu (1, 1%), petechií (1,1%) a cerebrálním krvácení (0,8%). Doba do první epizody krvácení u pacientů ze skupiny léčené lenvatinibem činila 10,1 týdnů. Při porovnání lenvatiniba skupinu a skupina placebem nevykazuje žádné rozdíly ve výskytu závažných nežádoucích příhod (3,4 a 3,8%), nežádoucích účinků, požadoval předčasné ukončení léčby (1,1 a 1,5%) a nežádoucí účinky (3,4% a 3,8%) nebo snížení jeho dávky (0,4% a 0%).

Jako výsledek analýzy celého kombinovaného souboru bezpečnostního lenvatiniba v klinických studiích (zahrnující 452 pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy refrakterní k radioaktivního jódu a 656 pacientů s jinými typy zhoubných nádorů) ukázala, 3 (0,3%) pacientů s 4. závažnosti krvácení a 5 (0,5%) pacientů s krvácením 5. závažnosti, včetně 3 pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy refrakterní k radioaktivního jódu (tepenného krvácení, hemo ragichesky mrtvice a krvácení do mozkového nádoru) a 2 pacientů s rakoviny (hemoptysis a krvácení z nádorové tkáně).

Hypocalcemie. V klinické studii byla hlášena hypokalcemie u 12,6% pacientů užívajících lenvatinib a žádný z pacientů, kteří dostávali placebo. Průměrný čas do první detekce hypokalcémie u pacientů ze skupiny léčené lenvatinibem byl 11,1 týdnů. Hypokalcemie třetího a čtvrtého stupně závažnosti se vyskytla u 5% pacientů léčených lenvatinibem a u žádného z pacientů, kteří dostávali placebo. Ve většině případů byla hypokalcémie eliminována v důsledku udržovací léčby, aniž by bylo nutné přerušit léčbu nebo snížit dávku lenvatinibu (která se vyskytla u 1,5 a 1,1% pacientů). U jednoho pacienta s hypokalcémii 4. stupně závažnosti byl lnávatinib stažen.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk. Pacienti ve věku nad 75 let měli vyšší pravděpodobnost vzniku hypertenze 3. nebo 4. stupně závažnosti, proteinurie, snížené chuti k jídlu a dehydratace.

Paul. U žen ukázala zvýšení incidence hypertenze (včetně případů 3. a 4. stupně závažnosti), proteinurie a Ile, a pacientů mužského pohlaví - snížení četnosti ejekční frakce, stejně jako případy gastrointestinální perforace a vzniku píštěle.

Pojištění rasy. Ve srovnání s pacienty z evropské rasy měli asijští pacienti vyšší výskyt periferního edému, zvýšené únavy, LET, proteinurie, trombocytopenii a zvýšené hladiny TSH. Pacienti japonské etnické skupiny zaznamenali zvýšení frekvence hypertenze třetího nebo čtvrtého stupně závažnosti, snížené chuti k jídlu, zvýšené únavy a trombocytopenie ve srovnání s jinými populacemi.

Arteriální hypertenze v anamnéze. Pacienti s přítomností hypertenze byla zjištěna vyšší četnost hypertenze epizod 3. nebo 4. stupně závažnosti, proteinurie, průjmu a dehydrataci, a byla tendence k vážnější proudu dehydratace, hypotenze, plicní embolie a symptomy gastrointestinálního traktu (bolest břicha, průjem a zvracení).

Porušení funkce jater. Pacienti s poruchou funkce jater mají vyšší výskyt hypertenze (včetně případů 3. a 4. závažnosti) a LPE a astenie, únava a hypokalcémie, ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater.

Zhoršená funkce ledvin. Pacienti s poruchou funkce ledvin často zjištěny tyto nežádoucí jevy jako hypertenze 3. nebo 4. stupně závažnosti, proteinurie, únava, stomatitida, periferní otoky, trombocytopenie, dehydratace, prodloužení intervalu QT, hypotyreóza, hyponatremie a zvýšené TTG (ve srovnání s pacienty bez poruch renálních funkcí). Kromě toho u těchto pacientů častější nežádoucí účinky v ledvinách, a vykazovala tendenci k vyšší rušení frekvence na straně jater.

Oznámení nežádoucích reakcí. Je nesmírně důležité informovat o nežádoucích reakcích, ke kterým došlo během užívání léků. To vám umožní řídit poměr přínosu a rizika při jeho používání. Zdravotní pracovníci by měli hlásit jakékoli nežádoucí účinky na adresu uvedenou v lékařských pokynech.

Následující vedlejší reakce jsou diskutovány v jiných částech popisu:

- hypertenze (viz "Bezpečnostní opatření");

- srdeční selhání (viz "Bezpečnostní opatření");

- případů arteriální tromboembolie (viz "Bezpečnostní opatření");

- hepatotoxicita (viz "Bezpečnostní opatření");

- proteinurie (viz "Bezpečnostní opatření");

- poškození a poruchou funkce ledvin (viz "Bezpečnostní opatření");

- perforace gastrointestinálního traktu a tvorba píštělí (viz "Bezpečnostní opatření");

- prodloužení QT intervalu (viz "Bezpečnostní opatření");

- hypokalcémie (viz "Bezpečnostní opatření");

- syndrom reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (viz "Bezpečnostní opatření");

- hemoragické poruchy (viz "Bezpečnostní opatření");

- zhoršení potlačení TSH (viz "Bezpečnostní opatření").

Výsledky klinických studií

Vzhledem k tomu, klinické testy prováděny s jiným souborem podmínek, frekvence výskytu nežádoucích účinků pozorovaných v těchto studiích se nemusí shodovat s získané v jiných studiích, a pozorované v klinické praxi.

K posouzení rizika vývoje závažných nežádoucích účinků byly použity bezpečnostní údaje u 1108 pacientů s progresivními solidními tumory, kteří užívali lenvatinib ve formě monoterapie během několika klinických studií (viz "Bezpečnostní opatření"). Průměrný věk pacientů byl 60 let (rozsah 21-89 let), rozsah dávek byl 0,2-32 mg, průměrná expozice v celé populaci byla 5,5 měsíce.

Údaje o bezpečnosti popsané níže byly získány ve studii 1, při němž se pacienti s rakovinou štítné žlázy diferencované refrakterní k radioaktivního jódu, byli randomizováni (2: 1), pro skupiny ošetřené lenvatinib (N = 261) nebo placebo (n = 131). Doba léčby byla 16,1 měsíců ve skupině léčené lenvatibinem a 3,9 měsíce ve skupině s placebem. Průměrný věk pacientů léčených lenvatinibem ve studii 1 byl 64 let; 52% tvoří ženy; 80% patřilo k rasám Caucasoid, 18% Asiatům a 2% Černochům; 4% pacientů se identifikovalo jako přistěhovalci ze Španělska nebo Latinské Ameriky.

Nejčastěji (s frekvencí ≥ 30%), v jedné studii u pacientů léčených lenvatinib, byly pozorovány tyto nežádoucí účinky (v sestupném pořadí frekvence) jako vysoký krevní tlak, únava, průjem, bolesti kloubů / svalů, ztráta chuti k jídlu, úbytek tělesné hmotnosti, nevolnost, stomatitida, bolest hlavy, zvracení, proteinurie, syndrom LET, bolest břicha a dysfonie. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (s frekvencí ≥ 2%) byly pneumonie (4%), hypertenze (3%) a dehydratace (3%).

U 68% pacientů léčených lenvatinibem a 5% pacientů, kteří dostávali placebo, vyžadovaly nežádoucí účinky snížení dávky; 18% pacientů v první skupině a 5% ve skupině s placebem léčbu přerušilo kvůli nežádoucím účinkům. Ve většině (≥10% případů), že je třeba snížit dávku bylo způsobeno lenvatiniba hypertenze (13%), proteinurie (11%), ztráta chuti k jídlu (10%) a průjem (10%); na stažení léčby lenvatinibem, nejčastěji vedla k hypertenzi (1%) a asténii (1%) (≥ 1% případů).

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované ve studii 1, s vyšší frekvencí u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy léčených lenvatinib (24 mg, n = 261) než u pacientů léčených placebem (N = 131). Údaje jsou uvedeny v procentech s vnitroskupinová rozdílem dosáhli ≥ 5% pro nežádoucí účinky všech stupňů závažnosti a ≥ 2% - na nežádoucí účinky 3. a 4. závažnosti (v závorce).

Cévní poruchy: hypertenze 1 73% (44%) a 16% (4%); hypotenze 9% (2%) a 2% (0%).

Z trávicího traktu: průjem, 67% (9%) a 17% (0%) Nevolnost 47% (2%) a 25% (1%), stomatitida 2 41% (5%) a 8% (0%), zvracení 36% ( 2%) a 15% (0%), bolesti břicha březen 31% 92%) a 11% (1%), zácpa 29% (0,4%) a 15% (1%), bolest v ústech duben 25% (1%) a 2% (0%), sucho v ústech 17% (0,4%) a 8% (0%); trávení 13% (0,4%) a 4% (0%).

Obecná porušení a podmínky v místě podání žádosti: zvýšená únava 5 67% (11%) a 35% (4%), periferní edém 21% (0,4%) a 8% (0%).

Z muskuloskeletálního systému a pojivové tkáně: artralgie / myalgie 6 62% (5%) a 28% (3%).

Ze strany metabolismu a poruch příjmu potravy: Snížení tělesné hmotnosti 51% (13%) a 15% (1%), ztráta chuti k jídlu 54% (7%) a 18% (1%), dehydratace 9% (2%) a 2% (1%).

Z nervového systému: bolesti hlavy 38% (3%) a 11% (1%), dysgeuzie 18% (0%) a 3% (0%), závratě 15% (0,4%) a 9% (0%).

Ze strany ledvin a močových cest: proteinurie 34% (11%) a 3% (0%).

Z kůže a podkožních tkání: LPE 32% (3%) a 1% (0%), vyrážka 7 21% (0,4%) a 3% (0%), alopecie 12% (0%) a 5% (0%) 7 hyperkeratóza % (0%) a 2% (0%).

Ze strany dýchacích, hrudních a mediastinálních orgánů: dysfonie 31% (1%) a 5% (0%), kašel, 24% (0%) a 18% (0%), krvácení z nosu 12% (0%) a 1% (0%).

Ze strany psychiky: nespavost 12% (0%) a 3% (0%).

Infekce a infestace: zubní infekce a perorální infekce 8 10% (1%) a 1% (0%), infekce močových cest 11% (1%) a 5% (0%).

Srdeční poruchy: prodloužení intervalu QT na EKG 9% (2%) a 2% (0%).

1 Zahrnuje hypertenzi, hypertenzní krizi, zvýšený dada a krevní tlak.

2 Zahrnuje stomatitidu, vč. aftózou, glossitidou, vředy v ústní dutině a zánětem sliznice.

3 Zahrnuje nepříjemné pocity v břišní dutině, bolest břicha, vč. v dolní a horní břišní dutině, citlivost při palpaci, epigastrický dyskomfort a gastrointestinální bolest.

4 Zahrnuje bolest v ústech, glossodynie a orofaryngeální bolest.

5 Zahrnuje astenii, únavu a malátnost.

6 Zahrnuje muskuloskeletální bolesti, bolesti zad, bolesti končetin, artralgii a myalgii.

7 Zahrnuje vyrážku, vč. makulární, makulopapulární, generalizovaná.

8 Zahrnuje zánět dásní, perorální infekci, parotitis, pericoronitidu, periodontitidu, sialadenitidu, absces a zubní infekci.

Klinicky významné vedlejší reakce, které se vyskytují častěji u pacientů léčených lenvatinib, ve srovnání s placebem, ale s frekvencí 2+) mohou vyžadovat pozastavení lenvatinibom léčbu, korekce dávky nebo eliminace lenvatiniba aplikace.

Zhoršená renální funkce nebo selhání ledvin. U pacientů léčených lenvatinibem byla zaznamenána renální dysfunkce, včetně případů selhání ledvin (viz "Nežádoucí účinky"). Hlavním identifikovaným rizikovým faktorem pro poškození funkce ledvin byla dehydratace a / nebo hypovolemie způsobená toxickými účinky na trávicí trakt. Toxické projevy z gastrointestinálního traktu by měly být podrobeny aktivní léčbě, což snižuje riziko poškození funkce ledvin nebo rozvoj selhání ledvin. Může být nutné dočasně zastavit léčbu lenvafinibem, úprava dávky nebo úplné zrušení léčby.

Srdeční selhání. U pacientů užívajících lenvatinib bylo zaznamenáno srdeční selhání (při frekvenci 20% u echokardiografických měření ve srovnání s 0 pacienty, kteří dostávali placebo.

Klinické příznaky nebo známky srdeční dekompenzace je třeba sledovat. Použití přípravku lenvatinib by mělo být zastaveno rozvojem srdeční dysfunkce třetího stupně závažnosti, dokud se stupeň závažnosti nezlepší na 0 nebo 1 stupeň nebo obnovení výchozí úrovně srdeční funkce. V závislosti na závažnosti a trvání srdeční dysfunkce byste měli buď snížit dávku lenvatinibu nebo pozastavit jeho užívání. Při srdeční dysfunkci 4. stupně závažnosti by mělo být užívání lenvatinibu zrušeno.

Arteriální tromboembolismus. Ve studii 1 byly případy arteriálního tromboembolismu pozorovány u 5% pacientů léčených lenvatinibem au 2% pacientů ve skupině s placebem. Výskyt arteriálního tromboembolismu ≥ 3 stupně byl 3% ve skupině léčené lenvatinibem a 1% ve skupině s placebem.

Je nutné zastavit užívání lenvatinibu po případu arteriální tromboembolie. Bezpečnost lenvatinibom obnovení terapie po případě arteriální tromboembolické příhody nebyla stanovena, a její použití nebylo zkoumáno u pacientů podstupujících arteriální tromboembolickou příhodu během posledních 6 měsíců.

Hepatotoxicita. Při 1,4% pacientů ve studii 1, léčených lenvatinib, prokázaly zvýšení ALT a 5% pacientů, - zvýšení ALT ≥ 3-tého stupně. Žádný z pacientů ve skupině s placebem neukázal žádné zvýšení ALT nebo AST o závažnosti stupně 3. V klinických studiích, které zahrnovaly 1108 pacientů léčených lenvatinib, případy selhání jater (včetně fatální) hlášeny u 3 pacientů, akutní hepatitida byla hlášena u 1 pacienta.

Před jmenováním lenvatinibu by měla být kontrolována jaterní funkce, pak by měla být během léčby kontrolována každé 2 týdny během prvních 2 měsíců a poté nejméně 1krát za měsíc po celou dobu léčby. Použití lenvatinibu u pacientů s pokročilou poruchou jaterní funkce ≥3 stupně závažnosti by mělo být přerušeno až do vyřešení případu na závažnost 0-1 od základní úrovně. V závislosti na závažnosti a délce trvání reakce na hepatotoxicitu je nutno pokračovat v užívání snížené dávky nebo ukončit léčbu. Při selhání jater by léčba lentavinibem měla být přerušena.

Proteinurie. Bylo 34% pacientů, kteří dostávali lenvatinib ve studii 1 a 3% pacientů ve skupině s placebem (viz "Nežádoucí účinky"). Případy proteinurie třetího stupně byly zaznamenány u 11% pacientů léčených lenvatinibem ve srovnání s 0% ve skupině s placebem.

Před zahájením léčby by měl být obsah proteinu v moči měřen a následně pravidelně kontrolován během léčby. Pokud výsledky expresní analýzy proteinurie překračují hladinu ≥ 2 +, měli byste vyhodnotit protein moči po dobu 24 hodin. Je třeba zrušit užívání proteinurie na lenvatiniba ≥2 g / 24 h a pokračovat v léčení v úrovni snížené dávce proteinurie při 0,5 mU / l u pacientů s normálními výchozími hladinami TSH byl pozorován u 57% pacientů léčených lenvatinib, ve srovnání s 14% pacientů kteří dostali placebo. Je nutné sledovat hladinu TSH měsíčně a v případě potřeby upravovat substituční terapii u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy, které jsou refrakterní na radioaktivní jód.


Následující Článek

Fórum hepatitidy

Související Články Hepatitida