Telaprevir

Share Tweet Pin it

Popis je aktuální 11/13/2015

  • Latinský název: Telaprevir
  • ATX kód: J05AE11
  • Chemický vzorec: C36.H53N7.O6.
  • Kód CAS: 402957-28-2

Chemické vlastnosti

Telaprevir je antivirový prostředek, inhibitor NS3-4A proteázy příčinný činitel hepatitida C. Látka se vyrábí v potahovaných tabletách a používá se v kombinaci s jinými léky.

Farmakologický účinek

Antivirotika.

Farmakodynamika a farmakokinetika

Pro normální replikaci viru hepatitidy C je nutné serin NS3-4A proteázy. Tato látka inhibuje proteázu, čímž zabraňuje násobení viru.

Je dokázáno, že divoké kmeny viru někdy mají rezistenci vůči působení drogy. Křížová rezistence má tato sloučenina a představitelé třídy inhibitory proteázy v systému replikon HCV. Neexistuje však důkaz opakované léčby u pacientů bez imunitní odpovědi na Telaprevir.

Farmakokinetické parametry léku byly studovány u pacientů s hepatitidou C a zdravých dobrovolníků. Léčba byla podávána ve standardní dávce 2250 mg denně po dobu 3 měsíců v kombinaci s ribavirin a peginterferon alfa nebo odděleně od drog. V případě monoterapie byla plazmatická koncentrace léčiva nižší než u komplexní léčby.

Po vstupu tablety do trávicího traktu se účinná látka absorbuje do tenkého střeva. Maximální koncentrace je pozorována po 4-5 hodinách. Studie mimo živý organismus odděleně na lidských buňkách ukázaly, že Telaprevir je substrát P-glykoprotein.

Je třeba poznamenat, že při současném užívání drogy s tukovým tukem s vysokým obsahem tuku byla její plazmatická koncentrace zvýšena o 20%. Také při užívání léků na prázdný žaludek se hodnota AUC snížila o téměř 73%.

Tato látka se váže na proteiny krevní plazmy o 60-75% (albuminu, glykoproteinu). Metabolismus v játrech je docela účinný. V těle se tato sloučenina podrobuje reakcím hydrolýza, oxidace a obnovení. Metabolity se nacházejí v krevní plazmě, stolici a moči. Hlavní metabolity léku jsou R-diastereomeru telapreviru (méně aktivní), pyrazinové kyseliny, alfa-ketoamid neaktivní metabolit.

Tato chemická sloučenina funguje jako a inhibitoru izoenzymu CYP3A4. Není možné zcela vyloučit možnou indukci jiných metabolických enzymů. V průběhu laboratorních studií bylo prokázáno, že lék neinhibuje alkohol dehydrogenázy, UGT1A9 nebo UGT2B7. Lék je vylučován hlavně výkaly, vydechovaným vzduchem a močí.

Nebyly provedeny žádné studie účinnosti a bezpečnosti užívání drogy u osob mladších 18 let a starších 65 let. U pacientů se závažným selháním ledvin je maximální koncentrace v krvi o 10% vyšší než u zdravých lidí. Také je zaznamenána změna farmakokinetických parametrů u osob trpících onemocněním jater s různou závažností.

V závislosti na pohlaví nebo rase pacienta není úprava dávkování provedena.

Indikace pro použití

Látka je předepsána jako součást komplexní léčby:

  • v chronické hepatitida C genotypu 1, doprovázeno onemocněním jater (cirhóza) v kombinaci sribavirin a peginterferon alfa, pokud antivirová terapie nebyla dříve provedena;
  • pacientů s hepatitidou C, kteří podstoupili léčbu interferon alfa (monoterapie nebo kombinace s ribavirin), včetně těch, kteří mají relaps, nedostatek účinku nebo neúplnou odpověď na léčbu.

Kontraindikace

Lék není používán:

  • v kombinaci s léky, jejichž metabolismus závisí izoenzym CYP3A, antiarytmických léků 3, 1Anebo 1C třídy (kromě lidokain);
  • at alergie o účinné látce;
  • u dětí do 18 let a starších pacientů starších 65 let.

Nežádoucí účinky

Bylo pozorováno více než 5% pacientů léčených tímto léčivým přípravkem: pruritus, průjem, vyrážka na kůži, anémie (těžké - 2-3%), lymfopenie, nevolnost a zvracení, trombocytopenie.

Nežádoucí účinky mohou také nastat v důsledku souběžného užívání interferon a ribavirin.

Během léčby se často vyskytovaly:

  • houbové léze ústní dutiny, hypotyreóza, mdloby, slabost, zkreslení vnímání chuti;
  • trhliny a krvácení z konečníku, anorektální svědění (příznaky mírné nebo střední závažnosti);
  • otok obličeje, ekzém, alergické vyrážky;
  • hyperurikémie, hyperbilirubinemie, hyperkalemie;
  • snížena hemoglobin a množství leukocyty;
  • vzestup LDL, cholesterolu, kreatininu v krvi.

Během postmarketingových studií s neznámou četností byly vyvinuty následující: toxická epidermální nekrolýza, uracilová nefropatie, multiformní erytém exsudativní, přední azotemie.

Telaprevir, návod k použití (metoda a dávkování)

Léčbu by měl léčit zkušený lékař, který předepíše adekvátní léčebný režim a dávkování.

Lék ve formě tablet je vevnitř odebírán 0,75 gramu (2 tablety v dávce 0,375 g) třikrát denně v pravidelných intervalech (každých 8 hodin). Existuje také léčebný režim, ve kterém se během jídla užívají 3 tablety (1,125 gramů) 2krát denně. Doporučená denní dávka je 2 gramy 250 mg telapreviru denně (6 tablet 375 mg).

Tabletu nelze rozdělit, rozpadnout nebo žvýkat. Nejúčinnější je užívat lék při užívání vysoce kalorických potravin s vysokým obsahem tuku.

Doporučuje se používat léčivo jako součást komplexní léčby v kombinaci s peginterferon alfa a ribavirin. Další léčivé přípravky je třeba užívat nejméně 12 týdnů po ukončení léčby přípravkem Telaprevir.

Doba trvání léčby závisí na laboratorních parametrech a stavu pacienta.

Existuje také režim léčby boceprevir a Telaprevirem u HIV infikovaných pacientů s hepatitidou C. Dávkování je předepsáno lékařem.

Předávkování

Při dlouhodobém užívání velkých dávek (1,9 gramů) po dobu 4 nebo více dnů může dojít k: zkreslení pocitů chuti, průjem, nedostatek chuti k jídlu, bolesti hlavy, nevolnost, zvracení. Jako léčba podporují práci důležitých systémů orgánů pacienta. Můžete si umýt žaludek, vezmete si enterosorbenty Neúčinný. Látka nemá specifické vlastnosti antidotum.

Interakce

Farmakokinetika léčiva je přímo ovlivněna léky metabolizovanými isoenzymem CYP3A nebo P-glykoprotein. Inhibitory těchto enzymů vedou ke zvýšení plazmatické koncentrace Telapreviru. Telaprevir může zvýšit vedlejší účinky a prodloužit terapeutický účinek užívání takových léků.

Při kombinaci s lékem triazolam a midazolam prodloužená a intenzivní sedace, zvýšená respirační deprese.

Kombinovaná léčba s amiodaron, bepridilom, pimozid, terfenadin, astemisol, cisaprid, chinidin, alfuzosin, sildenafil zvyšuje riziko poruch srdečního rytmu, může snížit krevní tlak.

Ergotamin, ergonovinu, dihydroergotaminu a atovastin může vést k křečemi periferních cév nebo ischemie.

Když je léčivo kombinováno lovastatin, atorvastatin a simvastatin zvýšené riziko vývoje myopatie a rabdomyolýza.

Telaprevir snižuje plazmatické hladiny escitalopram. Ostatní selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu s léčivou látkou kombinovanou s opatrností, budete možná muset upravit dávkování.

Nepoužívejte tuto látku souběžně s antiarytmika třídy 3, 1A nebo 1C třída.

Souběžné podávání přípravků Telaprevir a rifampicin způsobuje snížení AUC protivirového činidla přibližně o 90%. Současný příjem léků je kontraindikován.

Nedoporučuje se kombinovat antivirové tablety s léky Žlutá mladina parfumovaná.

Současný příjem induktory mikrosomálních jaterních enzymů a léky významně snižují účinnost antivirové léčby.

Tato látka zvyšuje koncentraci digoxin v krvi. Proto se doporučuje používat minimálně aktivní dávku antiarytmického léčiva k monitorování jeho hladiny v plazmě.

Souběžně s užíváním tohoto léku trvá pacientka zolpidem, je nutné upravit dávkování prášků na spaní.

Ketokonazol a itrakonazol zvýšení plazmatických hladin léku a naopak. Pokud potřebujete sdílet obě léky, nemusíte předepisovat dávkování antimykotické látky vyšší než 200 mg.

Případy jsou popsány při kombinované léčbě vorikonazol, posakonazol s Telaprevirem vedlo k rozvoji ventrikulární tachykardie a prodloužení intervalu QT. Je obtížné předpovědět, jak budou obě léky ovlivňovat vzájemný metabolismus a lidské tělo jako celek. Kombinace léků se nedoporučuje.

Když je léčivo kombinováno amlodipin jeho biologická dostupnost se zvyšuje téměř trojnásobně. Je nutné upravit dávkování a pečlivě sledovat stav pacienta.

Současné podávání léku a ritonavir (atazanavir) může snížit biologickou dostupnost telapreviru o 20% a zvýšení stejného ukazatele v roce 2007 atazanavirem na 17%. Během léčby se doporučuje monitorovat koncentraci bilirubin v krvi.

Lék snižuje účinnost efavirenz a zvyšuje se tenofovir.

Nedoporučuje se kombinovat léčivý přípravek sildenafil nebo vardenafil. S extrémní opatrností tadalafil.

Obchodní podmínky

Možná budete potřebovat nějaký předpis.

Zvláštní instrukce

S extrémní opatrností je léčivo používáno klinicky významné bradykardie, prodloužení intervalu QT, se srdečním selháním, s hypomagnezémie nebo hypokalemie, u pacientů s jaterní nedostatečností.

Pokud během léčby došlo k nežádoucím účinkům, kvůli kterým bylo nutné přestat užívat pilulky, není vhodné pokračovat v léčbě tímto léčivem.

Během léčby se doporučuje sledovat hladinu draslíku, vápníku a hořčíku v krvi.

Podle klinických údajů a po 4 a 12 týdnech léčby lze provést test virové zátěže. Pokud test nemá pozitivní vliv na průběh onemocnění, musí být léčba přerušena.

Před zahájením léčby je třeba provést kompletní krevní obraz vzorce leukocytů, stanovení hladiny elektrolytů v krvi, sérový kreatinin, kyselina močová a TTG.

Neexistují dostatečné údaje o použití této látky při léčbě pacientů, kteří podstoupili transplantaci orgánů nebo se chtějí stát dárci. V této skupině léčivo není léčeno tímto léčivem.

V době komplexní léčby tímto lékem v krvi může koncentrace zvýšit TTG, to znamená relaps nebo primární vývoj hypotyreóza.

Lék nemá prakticky žádný vliv na schopnost pacientů řídit. Je však třeba vzít v úvahu, že případy mdloby a retinopatie.

Děti

Studie účinnosti a bezpečnosti léku u dětí nebyly provedeny.

Během těhotenství a laktace

Ještě před zahájením léčby je nutné předat těhotenský test. Lépe je plánovat dítě po dobu 6 měsíců po ukončení léčby.

Lék ovlivňuje účinnost hormonální antikoncepce, je třeba použít bariérové ​​metody antikoncepce. Příjem tablet lze obnovit 2 měsíce po ukončení léčby.

Doporučuje se ukončit kojení.

Přípravky, které obsahují (analogy)

Telaprevir v Rusku má obchodní název Insivo.

Hodnocení Telaprevir

Názory na drogu trochu. Droga je poměrně účinná, ale drahá. Nežádoucí účinky se projevují častěji, než je popsáno v pokynech, avšak paralelní příjem jiných léků může zhoršit celkovou pohodu.

Cena Telaprevir, kde koupit

Koupit Telaprevir v droze Insivo je možné pro balení 80-450 tisíc rublů, z nichž každá má 168 tablet 375 gramů.

Telaprevir (Telaprevir)

Obsah

Strukturální vzorec

Ruský název

Latinským názvem látky je Telaprevir

Chemický název

Hrubý vzorec

Farmakologická skupina látky Telaprevir

Nosologická klasifikace (ICD-10)

Kód CAS

Charakteristika látky Telaprevir

NS3 / 4A inhibitor proteázy viru hepatitidy C. Telaprevir je bílý až téměř bílý prášek, rozpustnost ve vodě je 0,0047 mg / ml. Molekulová hmotnost 679,85.

Farmakologie

Telaprevir je inhibitor serinské NS3 / 4A proteázy viru hepatitidy C, který je nezbytný pro replikaci viru.

Aktivita telapreviru proti viru hepatitidy C (HCV) (studie in vitro)

Při použití metody biologického hodnocení HCV replikonu podtypu 1V je hodnota IC50 s ohledem na divoký typ HCV byl 0,354 uM, který byl srovnatelný s IC50 s ohledem na virus podtypu 1A, který byl 0,28 uM.

HCV varianty spojené s nepřítomností virologické odpovědi na léčbu nebo výskyt relapsu byly identifikovány metodou biologického replikonu řízené mutageneze. Byly dodány varianty V36A / M, T54A / S, R155K / T a A156S in vitro méně rezistence na telaprevir (3-25násobné zvýšení IC50 telaprevir) a varianty A156V / T a V36M + R155K byly spojeny s vyšší úrovní rezistence na telaprevir (> 25násobné zvýšení IC50 telaprevir). Varianty replikonu vytvořené pomocí sekvencí odvozených z materiálu pacienta vykazují podobné výsledky.

In vitro schopnost replikovat tělo předpresivních variant byla menší než schopnost replikovat takové varianty při analýze divokého typu viru.

Křížová odolnost (odpor)

Telaprevir-rezistentní varianty byly analyzovány na zkřížené rezistence vůči zástupce třídy inhibitorů proteázy v HCV replikonu. Replikony s jednotlivými substituce v poloze 155 nebo 156, a dvojité varianty se substitucemi v zbytky 36 a 155 vykazovaly křížovou rezistenci na všechny použité v inhibitory experimentu proteázy s širokým rozsahem citlivosti. Všechny rezistentní varianty studoval Telaprevir nadále plně citlivé na interferon alfa, ribavirin a nukleosidových a nenukleosidových inhibitorů HCV polymerázy v systému replikonu. Klinické údaje o opakované léčbě pacientů, kteří pozorované neúčinnost terapie založená na proteázy NS3 / 4A inhibitoru HCV, jako je telaprevir, a v současné době neexistují žádné klinické údaje ukazující proveditelnost Telaprevir léčby opětovné použití rychlosti.

Hodnocení EKG. telaprevir účinek v dávce 750 a 1875 mg na QT interval byl hodnocen v komplexní klinické studii QT interval (dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná, randomizované placebem a aktivní kontrolou (moxifloxacin 400 mg), zkřížená studie se čtyřmi obdobími) z 44 lidí. Ve studii s prokázanou schopnost detekovat malé efekty horní mez pro jednostranné 95% CI pro největší placebem korigovaná QTc interval přepočtenou korekčního vzorce Fridericia (QTcF) byla pod prahovou hodnotou 10 ms. Dávka 1875 mg postačuje k tomu, aby představovala vysoce expoziční klinický scénář.

Farmakokinetika telapreviru byla studována u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy C. Telaprevir byl podáván intravenózně na jídle v dávce 3 tablet. 375 mg (celkem 1125 mg) dvakrát denně po dobu 12 týdnů, v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem. Koncentrace telapreviru v krvi byly vyšší se současným podáním peginterferonu alfa a ribavirinu než s telaprevirem. Koncentrace telapreviru byly stejné jako u současného podávání peginterferonu alfa-2a a ribavirinu a současného přijetí peginterferonem alfa-2b a ribavirinem.

Při požití je telaprevir s největší pravděpodobností absorbován do tenkého střeva. Neexistují údaje o absorpci v tlustém střevě. Cmax Telaprevir v plazmě se dosáhne po 4-5 hodinách in vitro na lidských buňkách Saso-2 že telaprevir je substrát P-gp.

AUC 0-24 telaprevir v ustáleném stavu byla podobná, bez ohledu na to, zda přijaté denní dávce 2250 mg na tři (750 mg každých 8 hodin) nebo dvěma (1250 mg 2x denně) podávání. Koncentrace telaprevir zvýšily o 20%, zatímco přijímání highcalorie stravu s vysokým obsahem tuků (56 g tuku, 928 kcal) ve srovnání se současným příjmu potravy standardní kalorií (21 g tuku, 561 kcal).

Telaprevir by měl být užíván s jídlem, protože při příjmu telaprevir půst AUC snížena o 73%, 26% - při příjmu nízkokalorické potraviny s vysokým obsahem bílkovin (9 g tuku, 260 kcal) a při 39% - při příjmu nízkokalorické potraviny se s nízkým obsahem tuku (3, 6 g tuku, 249 kcal) ve srovnání se současným příjmem normálního kalorického příjmu.

Telaprevir je spojen s plazmatickými bílkovinami, 59-76%, především s alfa1-kyselý glykoprotein a albumin. Po požití je zřejmý Vd je 252 litrů s individuální variabilitou 72,2%.

Telaprevir podstupuje intenzivní metabolismus v játrech hydrolýzou, oxidací a redukcí. Jeho četné metabolity byly nalezeny ve stolici, v krevní plazmě a v moči. Při opakovaném požití telaprevir hlavní metabolity jsou považovány za R-diastereomeru z telaprevir, která je 30 krát méně aktivní ve srovnání s telaprevir, kyselinou pyrazinu a rekonstituovaného a ketoamidnoy komunikace Telaprevir neaktivní metabolity.

Výzkum in vitro s použitím rekombinantních izoforem lidského cytochromu P450 (CYP) ukázaly, že izoenzym CYP3A4 je hlavní izoformou CYP zodpovědnou za metabolismus telaprevira zprostředkovaný CYP.

Výzkum in vitro s použitím rekombinantních aldoketoreduktáz ukázalo, že tyto a možná další reduktasy jsou také odpovědné za metabolismus telapreviru. Další proteolytické enzymy se také podílejí na hydrolýze telapreviru. Studie s použitím rekombinantních izoenzymových systémů CYP lidského těla ukázaly, že telaprevir je inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Důkazy inhibice izoenzymů CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6 telaprevirem in vitro ne. In vitro nebyla zjištěna indukce telapreviru izoenzymy CYP1A2, CYP2B6, CYP2C a CYP3A. Nicméně na základě výsledků klinických studií léčivých interakcí nelze vyloučit indukci metabolických enzymů telaprevirem.

Výzkum in vitro že telaprevir není inhibitorem UGT1A9 nebo UGT2B7. Výzkum in vitro rekombinantní UGT1A3 ukázala, že telaprevir může inhibovat tento enzym. Klinický význam tohoto jevu je nejasný. současné podávání telapreviru jednou dávkou buprenorfinu, částečného substrátu UGT1A3, u zdravých dospělých dobrovolníků nevedlo ke zvýšení systémového účinku buprenorfinu. In vitro nebyla zjištěna žádná inhibice telopreviralkohol dehydrogenázy.

Transportní bílkoviny. Podle údajů z výzkumu in vitro, telaprevir je inhibitorem polypeptidových nosičů organických aniontů - OATP1B1 a OATP2B1.

In vitro Nebyla inhibována teloprevirové nosiče organických kationtů (OCT) OCT2 nebo nosiče organických anatomů (OAT) OAT1.

Telaprevir je slabý in vitro inhibitor transportních proteinů rodiny MATE (extruze více léčiv a toxinů) MATE1 a MATE2K, zodpovědný za odolnost vůči více lékům a eliminaci toxinů z buňky, s IC50 28,3 a 32,5 uM. Klinický význam tohoto účinku je v současnosti neznámý.

Po perorálním podání jedné dávky 750 mg 14 telaprevir C značeného u zdravých dobrovolníků bylo zjištěno, že 90% radioaktivity v trusu, moči a vydechovaný vzduch po dobu 96 hodin. Průměrná hodnota zadaná radioaktivní dávky zjištěn ve stolici, 82% ve vydechovaném vzduch - 9% a v moči - 1%. Poměr nezměněného 14C-značeného telaprevir a VRT-127394 v radioaktivity detekované ve výkalech 31,8 a 18,7% v uvedeném pořadí.

Po požití je zdánlivá celková clearance 32,4 litrů s individuální variabilitou 27,2%. Průměr T1/2 po požití jedné dávky 750 mg telapreviru je 4-4,7 hodiny.

Koncentrace telapreviru se zvyšuje více než úměrně dávce po jediném příjmu dávek v rozmezí 375 až 1875 mg během jídla, možná kvůli saturaci metabolických cest nebo uvolňování transportních proteinů.

Zvláštní skupiny pacientů

Děti. V současné době nejsou k dispozici údaje o použití telapreviru u dětí a dospívajících mladších 18 let.

Zhoršená funkce ledvin. Farmakokinetika telapreviru byla studována u dobrovolníků s negativním účinkem na HCV s těžkou renální dysfunkcí (Cl kreatininu méně než 30 ml / min) po podání jedné dávky 750 mg. Průměrné hodnoty Cmax a AUC telapreviru byly vyšší o 10 a 21% oproti stejným ukazatelům u zdravých dobrovolníků.

Porušení funkce jater. Telaprevir je převážně metabolizován v játrech. Css telaprevir se snižuje o 15% u pacientů s mírným poškozením jaterních funkcí (stupeň A, 5-6 na stupnici Child-Pugh) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Css telaprevir se snižuje o 46% u pacientů s poruchou funkce jater mírné závažnosti (stupeň B, 7-9 na stupnici Child-Pugh) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Paul. Korekce dávky v závislosti na pohlaví pacienta není nutná.

Závod. Údaje farmakokinetické analýzy ukázaly, že rasa nemá vliv na koncentraci telapreviru v krvi.

Starší pacienti. V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti telapreviru u pacientů starších 65 let.

Aplikace v geriatrii. Populační farmakokinetická analýza pacientů infikovaných hepatitidou C ukázaly, že ve studovaném věkové skupiny neměl (19-70 let, 35 pacientů ve věku 65 let a starší) věk klinicky významný účinek na expozici telaprevir.

Aplikace látky Telaprevir

Léčba chronické hepatitidy C genotypu 1 u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním jater (včetně cirhózy), v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem nebyl dříve léčeni antivirové terapie proti viru hepatitidy C; dříve užívaný interferon alfa (konvenční nebo peginterferon) izolovaně nebo v kombinaci s ribavirinem, včetně kteří mají předchozí relaps nebo částečnou odpověď na léčbu nebo kteří nereagovali na léčbu.

Telaprevir nelze používat jako monoterapii, nebo pouze s peginterferonem alfa nebo pouze s ribavirinem.

Kontraindikace

Přecitlivělost; bezpečnost a účinnost telapreviru u pacientů mladších 18 let a starších než 65 let nejsou v současnosti stanoveny, proto by tělaprevir neměl být používán u těchto skupin pacientů, dokud nejsou získány další údaje; telaprevir nesmí užívat současně s PM, vůlí, která je závislá na CYP3A aktivity isoenzymu a zvýšení koncentrace v plazmě, která je doprovázena vážnými a / nebo život ohrožujících událostí (tj., které mají úzký terapeutický index); telaprevir nesmí být užíván souběžně s antiarytmiky třídy IA, IC nebo III, s výjimkou lidokainu pro IV podání; Telaprevir nesmí být užíván souběžně s léky, které aktivují izoenzym CYP3A; může to být doprovázeno ztrátou účinku telapreviru.

Léky, které nelze současně užívat s telaprevirem, jsou uvedeny níže (viz také "Interakce").

Drogy, které nelze současně užívat s telaprevirem: blokátory α1-adrenoreceptory (alfuzosin); antiarytmika tříd IA, IC a III (amiodaron, bepridil, flekainid, propafenon, chinidin); antihistaminika (astemizol, terfenadin); antikonvulziva (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin); léky proti tuberkulóze (rifampicin); deriváty námezních alkaloidů (dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methegergonin); činidla ovlivňující motilitu gastrointestinálního traktu (cisaprid); rostlinné drogy (léky na bázi St. John's wort perfumed (Hypericum perforatum); inhibitory HMG-CoA reduktázy (lovastatin, simvastatin, atorvastatin); Neuroleptika (pimozid); inhibitory PDE-5 - sildenafil, tadalafil (pouze při léčbě plicní hypertenze); sedativa / hypnotika (perorální midazolam, triazolam).

Omezení používání

Telaprevir by měl být používán s opatrností v následujících případech.

1. Při prodloužení intervalu QT:

- vrozené prodloužení QT intervalu;

- získané prodloužení QT intervalu v historii;

- klinicky významná bradykardie (přetrvávající srdeční frekvence menší než 50 úderů za minutu);

- srdeční selhání s poklesem ejekční frakce levé komory v historii;

- užívání léků, které jsou schopny prodloužit QT interval, ale jejichž metabolismus je mírně závislý na izoenzymu CYP3A4 (např. metadon).

2. Při výskytu elektrolytových poruch (hypokalemie, hypomagnesemie).

3. Při současném podávání polypeptidových nosičů organických aniontů (např. Fluvastatinu, pravastatinu, rosuvastatinu, repaglinidu) se substráty.

Použití v těhotenství a laktaci

Telaprevir nemá teratogenní účinky u potkanů ​​a myší a není považován za toxický pro rozvíjející se potomstvo těchto živočišných druhů.

Není známo, zda se telaprevir vylučuje do mateřského mléka žen. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům telapreviru na kojence před zahájením léčby by mělo dojít k přerušení kojení.

FDA Action Category - B.

FDA Action Category - X (v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem).

Nežádoucí účinky látky Telaprevir

Při příjmu Telaprevir Následující nežádoucí účinky se objevily s četností ≥1%: anémie (≥5%), vyrážka (≥5%), trombocytopenie, lymfopenie, pruritus (≥5%), nevolnost (≥5%), průjem (≥5% ).

Údaje o bezpečnosti telaprevir odvozené z klinických studií systematicky s ohledem na každou z orgánových systémů, v závislosti na četnosti výskytu s použitím následující klasifikace: velmi často (≥1 / 10); často (≥1 / 100, 1 - 56, 34%, únava - 56, 50%, svědění - 47, 28%, nevolnost - 39, 28%, anémie 1-36, 17%, průjem - 26, 17%; zvracení - 13, 8%, hemoroidy - 12, 3%, anorektální diskomfort - 11, 3%, chuti - 10, 3%, anální svědění - 6, 1%.

1 vyrážka a anémie v souladu s SSC (Speciální vyhledávací kategorie).

Popis jednotlivých nežádoucích účinků

Leukocyty. Léčba s peginterferonem alfa je spojena s poklesem průměrné hodnoty celkového počtu leukocytů, absolutní počet neutrofilů a na absolutní počet lymfocytů. Velký počet pacientů léčených telaprevir, počet lymfocytů na 499 / mm3 nebo méně (15 ve srovnání s 5%) byla snížena. Snížení celkového počtu leukocytů na 1499 mm 3 nebo méně bylo srovnatelné (8 v porovnání s 5%). Snížení frekvence absolutní počet neutrofilů do 749 / mm3 a nižší u pacientů léčených pouze peginterferonem alfa a ribavirinem, to bylo 15, ve srovnání s 12% pacientů léčených kombinovanou léčbu telaprevir.

Trombocyty. Léčba peginterferonem alfa je spojena se snížením průměrného počtu krevních destiček. Velký počet pacientů s kombinovanou terapií telaprevirem měl pokles počtu krevních destiček všech úrovní: 47 ve srovnání s 36%, kteří dostávali pouze peginterferon alfa a ribavirin. U 3% pacientů s kombinovanou léčbou telaprevirem byl zaznamenán pokles na 49999 / mm 3 nebo méně ve srovnání s 1% pacientů léčených pouze peginterferonem alfa a ribavirinem.

Bilirubin. U 41% pacientů užívajících telaprevir ve srovnání s 28% pacientů užívajících pouze peginterferon alfa a ribavirin došlo ke zvýšení hladiny bilirubinu všech stupňů; u 4 a 2% pacientů byla hladina 2,6krát vyšší než hladina VGN. Úroveň bilirubin se zvýšila nejvíce prudce během prvních 1-2 týdnů po podání telapreviru, pak se stabilizovala a mezi 12-16 týdny se vrátila zpět do výchozího stavu.

Kyselina močová. Během období kombinované léčby telaprevir 73% pacientů mělo zvýšenou hladinu kyseliny močové v krvi ve srovnání s 29% pacientů léčených pouze peginterferonem alfa a ribavirinem. Změny hladin kyseliny močové vyšší než nebo rovnající se 12,1 mg / dl oproti výchozí hodnotě byly také častěji u pacientů léčených Telaprevir (7%), ve srovnání s pacienty léčenými pouze peginterferonem alfa a ribavirinem (1%). Méně než 1% pacientů mělo klinicky výraznou dnu / dnavou artritidu; žádný z těchto případů nebyl závažný a nevedl k přerušení léčby.

Další údaje z klinických studií

Při analýze další studie (Studie C211) bezpečnostní profil kombinované léčby telaprevirem v dávce 1125 mg dvakrát denně byl podobný bezpečnostnímu profilu u pacientů léčených telaprevirem v dávce 750 mg každých 8 hodin.

Interakce

Telaprevir je převážně metabolizován v játre izoenzymem CYP3A a je také substrátem P-gp. Všechna léčiva metabolizovaná tímto izoenzymem a / nebo P-gp nebo ovlivňující jeho aktivitu mohou změnit farmakokinetiku telapreviru.

Souběžné podávání telapreviru a léčiv, které jsou inhibitory izoenzymu CYP3A a / nebo Pgp, může vést ke zvýšení koncentrace telapreviru v krevní plazmě. Příjem Telaprevir může zvýšit systémovou expozici léků metabolizovaných CYP3A izoenzymu a / nebo P-gp, které mohou zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické účinky a nežádoucí účinky. Podle údajů z výzkumu in vitro, telaprevir není substrátem polypeptidových nosičů organických aniontů - OATP1B1 a OATP2B1, ale je jejich inhibitorem. Proto by měl být používán s opatrností současný příjem Telaprevir a polypeptidových substrátů vektory organických aniontů (např., Fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin a repaglinid).

Výzkum in vitro hodnocení in situ-Indukce ukázala, že telaprevir není induktorem izoenzymů CYP1A2, CYP2B6, CYP2C a CYP3A. Nicméně na základě výsledků klinických studií interakcí s léčivy nelze vyloučit indukci metabolických enzymů telaprevirem.

Léky, jejichž příjem je kontraindikován současně s užíváním telapreviru

Substráty izoenzymu CYP3A s úzkým terapeutickým rozsahem. Telaprevir nelze použít v kombinaci s léčivy, která jsou substráty CYP3A izoenzymu, a které mají úzký terapeutický rozsah. To může vést ke zvýšení koncentrací léčiva v krevní plazmě a výskytem závažné a / nebo život ohrožující nežádoucí účinky, včetně srdeční arytmie (amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, chinidin, terfenadin), periferní vaskulární spasmus nebo ischémie (ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin, metilergonovin), myopatie, včetně rabdomyolýzy (lovastatin, simvastatin, atorvastatin), prodloužené nebo zvýšenou sedativ akce nebo respirační deprese (perorální midazolam, triazolam), pokles krevního tlaku a srdeční arytmie (alfuzosinu a sildenafilu používat k léčení plicní hypertenze). Telaprevir nelze použít současně s některým z léků ve třídě IA, IC nebo antiarytmika třídy III, s výjimkou lidokain / v podávání.

Rifampicin. Rifampicin snižuje AUC telapreviru v krevní plazmě přibližně o 92%. Telaprevir proto nelze současně užívat s rifampicinem.

HP na bázi třezalky tečkované (Hypericum perforatum). Příjem rostlinných přípravků na bázi svatojánské mladiny pronikajících současně s telaprevirem může snížit koncentraci těchto látek v krevní plazmě. Proto se rostlinné drogy na bázi třezalky tečkované nemohou používat současně s telaprevirem.

Karbamazepin, fenytoin a fenobarbital. Současné užívání telapreviru a induktorů jaterních enzymů může vést ke snížení expozice telapreviru a pravděpodobnému snížení účinnosti. Kontraindikované potenciální induktory izoenzymu CYP3A, jako je karbamazepin, fenytoin a fenobarbital.

Induktory izoenzymu CYP3A se slabým a středním účinkem. Je třeba se vyhnout současné použití trojkombinace a induktory izoenzymu CYP3A slabý a střednědobě působící, zejména u pacientů, kteří již dříve pozorovány odpovědi na léčbu (částečný nebo úplný nedostatek odpovědi na léčbu s peginterferonem alfa a ribavirinem), s výjimkou těch případů, kdy výslovný doporučení pro dávkování.

Doporučení pro dávkování léků, které vykazují interakci s telaprevirem

Následuje doporučení pro dávkování léků, které vykazují interakci s telaprevirem. Tato doporučení jsou založena na studiích interakcí s léčivými přípravky (označených *) nebo na prognóze interakce s přihlédnutím k předpokládanému stupni interakce a možnosti závažných nežádoucích účinků nebo ztrátě účinnosti. Změna směru (zvýšení, snížení, žádná změna) pro každý farmakokinetický parametr odpovídá geometrickému středním farmakokinetickým parametrem, který se nachází nad, pod, nebo v rozmezí 80-125% původního obrázku DI 90%.

Většina studií léčivých interakcí byla provedena s použitím telapreviru v 2 tabletách. při 375 mg každých 8 hodin. Vzhledem k tomu, že AUC v rovnovážném stavu 0-24 bylo podobné bez ohledu na to, zda přijmout denní dávka 2250 mg na tři (750 mg každých 8 hodin) nebo dvě (pro 1 125 mg 2 x denně) podávání léku interakce s jinými léky telaprevir by neměla být závislá na dávkovacím režimu.

Třída souběžných léků (LS) / název DV, vliv na expozici, klinické poznámky jsou uvedeny.

Alfentanil, fentanyl (včetně prodloužených transdermálních nebo transmukosálních přípravků obsahujících fentanyl). Zvýšení koncentrace alfentanilu, zvýšení koncentrace fentanylu. Při současném podávání telapreviru s alfentanilem nebo fentanylem se doporučuje pečlivé sledování nežádoucích účinků a klinického stavu pacienta (včetně možného projevu respiračního selhání).

Lidokain (systémový). Zvýšená koncentrace lidokainu (inhibice izoenzymu CYP3A). Je třeba dbát opatrnosti a monitorovat stav pacienta při podávání lidokainu.

Digoxin *. Zvýšená expozice digoxinu - AUC - 1,85 (1,7-2), Cmax - 1,5 (1,36-1,65) (účinek na transport P-gp ve střevě). Se současným podáním telapreviru se zvyšuje koncentrace digoxinu. Musí být podána nejmenší dávka digoxinu. Je třeba sledovat koncentraci digoxinu v krevním séru a titrovat dávku digoxinu, aby se dosáhlo požadovaného klinického účinku.

Klarithromycin, erythromycin, telithromycin, troleandomycin. Zvýšená koncentrace telapreviru; zvýšení koncentrace antibiotik (inhibice izoenzymu CYP3A). Koncentrace telapreviru a antibiotik se mohou zvýšit současným podáváním. Je nutné dbát opatrnosti a sledovat stav pacienta při souběžném podávání telapreviru a antibiotik. Existují případy zvýšení QT intervalu při současném příjmu klarithromycinu a erythromycinu. Také jsou popsány případy ventrikulární tachykardie typu "piruette" se současným příjmem klarithromycinu a erythromycinu. Jsou popsány případy prodloužení intervalu QT se současným příjmem telapreviru a telithromycinu.

Warfarin. Zvýšení nebo snížení koncentrace warfarinu (modulace metabolických enzymů). Při souběžném podání telapreviru a warfarinu se může koncentrace warfarinu lišit. Při současném příjmu těchto léků se doporučuje sledovat INR.

Dabigatran. Zvýšená koncentrace dabigatranu; koncentrace bodypreviru - bez změny (vliv na transport P-gp ve střevě). Souběžný příjem telapreviru a dabigatranu by měl být podáván s opatrností. V takovém případě by měl být monitorován klinický stav pacienta.

Karbamazepin, fenobarbital, fenytoin. Snížená koncentrace telapreviru; zvýšené koncentrace karbamazepinu; snížení nebo zvýšení koncentrace fenytoinu; zvýšení nebo snížení koncentrace fenobarbitalu (indukce CYP3A izoenzymů antikonvulziv a inhibice CYP3A isoenzymu telaprevir). Při souběžném podávání antikonvulziv a telapreviru se koncentrace antikonvulziv mohou lišit a koncentrace bodypreviru se mohou snížit. Souběžné podávání telapreviru a antikonvulziv je kontraindikováno, protože při současném podávání těchto léčiv může být terapeutický účinek telapreviru oslabený.

Escitalopram *, trazodon. Koncentrace telapreviru - bez změny; snížení expozice escitalopramu - AUC - 0,65 (0,6-0,7), Cmax - 0,7 (0,65-0,76), Cmin - 0,58 (0,52-0,64) (mechanismus interakce není znám); zvýšení koncentrace trazodonu (mechanismus interakce není znám). Koncentrace escitalopramu se současným příjmem telapreviru se snižuje. SSRI, zejména escitalopram, mají široký terapeutický rozsah, zatímco současné podání telapreviru může vyžadovat korekci jejich dávky. Trazodon s telaprevir může zvýšit trazodon plazmatické koncentrace, což může vést k nežádoucím účinkům, jako je nevolnost, závratě, pokles krevního tlaku a mdloby. Současné podávání trazodonu a telapreviru by mělo být podáváno s opatrností, přičemž je třeba zvážit možnost snížení dávky trazodonu.

Ketokonazol *, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol. Zvýšení expozice ketokonazolu (200 mg) - AUC - 2,25 (1,93-2,61), Cmax - 1,75 (1,51-2,03); zvýšení expozice ketokonazolu (400 mg) - AUC - 1,46 (1,35-1,58), Cmax - 1,23 (1,14-1,33); zvýšení expozice telapreviru (při užívání ketokonazolu 400 mg) - AUC - 1,62 (1,45-1,81), Cmax - 1,24 (1,1-1,41); zvýšení koncentrace itrakonazolu; zvýšená koncentrace posakonazolu; zvýšení nebo snížení koncentrace vorikonazolu (inhibice izoenzymu CYP3A4). Současné užívání ketokonazolu zvyšuje koncentraci telapreviru v krevní plazmě. Systémové užívání itrakonazolu nebo posakonazolu s telaprevirem může zvýšit jeho koncentraci v krevní plazmě. Telaprevir může zvýšit koncentraci itrakonazolu, ketokonazolu nebo posakonazolu v krevní plazmě. Pokud je nutné společně užívat, nedoporučuje se podávat vysoké dávky (> 200 mg) itrakonazolu nebo ketokonazolu. Jsou popsány případy prodloužení intervalu QT a výskytu ventrikulární tachykardie typu "pirouette" se současným příjmem vorikonazolu a posakonazolu. Jsou také popsány případy prodloužení intervalu QT se současným podáváním ketokonazolu. Vzhledem k velkému množství enzymů zapojených do metabolismu vorikonazolu je obtížné předpovědět jeho interakci s telaprevirem. Vorikonazol nelze podávat pacientům užívajícím telaprevir. Použití vorikonazolu je oprávněné pouze tehdy, pokud přínos užívání tohoto přípravku přesahuje možné riziko.

Domperidone. Zvýšení koncentrace domperidonu (inhibice izoenzymu CYP3A). Koncentrace domperidonu se může zvýšit současným podáním telapreviru. Nepoužívejte domperidon ve stejnou dobu jako telaprevir.

Colchicine. Zvýšení koncentrace kolchicinu (inhibice izoenzymu CYP3A). Nepoužívejte kolchicin současně s telaprevirem u pacientů s selháním jater a ledvin; může to vést ke zvýšení toxicity kolchicinu. Pacienti s normální funkcí jater a ledvin se doporučí, aby dočasně přestali užívat kolchicin nebo snížil průběh kolchicinu se sníženou dávkou.

Rifabutin. Snížená koncentrace telapreviru; zvýšení koncentrace rifabutinu (indukce izoenzymu CYP3A s rifabutinem, inhibice izoenzymu CYP3A telaprevirem). Se současným podáváním telapreviru a rifabutinu může koncentrace prvního přípravku klesat, zatímco druhá se může zvýšit. Vzhledem k nižším koncentracím může být telaprevir méně účinný. Souběžné podávání telapreviru a rifabutinu se nedoporučuje.

Rifampicin. Snížení expozice telapreviru - AUC - 0,08 (0,07-0,11), Cmax - 0,14 (0,11-0,18); zvýšení koncentrace rifampicinu (indukce izoenzymu CYP3A s rifabutinem, inhibice izoenzymu CYP3A telaprevirem). Souběžný příjem telapreviru a rifampicinu je kontraindikován.

Quetiapin. Zvýšená koncentrace quetiapinu. Současné užívání quetiapinu a telapreviru může zvýšit systémový účinek quetiapinu. Dávka quetiapinu by měla být při kombinaci s telaprevirem významně snížena.

Alprazolam *, parenterální midazolam *, perorální midazolam *, perorální triazolam. Zvýšená expozice alprazolamu - AUC - 1,35 (1,23-1,49), Cmax 0,97 (0,92-1,03); zvýšení expozice midazolamu (IV podání) AUC - 3,4 (3,04-3,79), Cmax - 1,02 (0,8 až 1,31); zvýšení expozice midazolamu (perorální podání) AUC - 8,96 (7,75-10,35), Cmax - 2,86 (2,52-3,25); zvýšení koncentrace triazolamu (inhibice izoenzymu CYP3A4). Při současném užívání alprazolamu a telapreviru se systémová expozice alprazolamu zvyšuje o 35%. Je nutné sledovat klinický stav pacienta. Při kombinaci s parenterálním midazolamem a telaprevirem se systémový účinek midazolamu zvyšuje 3,4násobně. Tyto léky lze používat společně pouze v případech, kdy je zajištěna kontrola klinického stavu pacienta a nezbytná lékařská péče v případě útlumu dýchání a / nebo prodloužení sedace. Zvažte možnost snížení dávky midazolamu, zvláště pokud se používá opakovaně. Současné podávání perorálního midazolamu a triazolamu s telaprevirem je kontraindikováno.

Zolpidem (bez benzodiazepinu sedativum) *. Snížení expozice zolpidemu - AUC - 0,53 (0,45-0,64), Cmax - 0,58 (0,52-0,66) (mechanizmus interakce není znám). Při použití v kombinaci s telaprevirem je systémový účinek zolpidemu snížen o 47%. Doporučuje se sledovat klinický stav pacienta a titrovat dávku zolpidemu, aby se dosáhlo požadovaného klinického účinku.

Amlodipin *, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, nisoldipin, verapamil. Zvýšená expozice amlodipinu - AUC - 2,79 (2,58-3,01), Cmax - 1,27 (1,21-1,33) (inhibice izoenzymu CYP3A); zvýšení koncentrace CCB (inhibice izoenzymu CYP3A a / nebo vliv na transport P-gp ve střevě). Se souběžným podáním telapreviru se systémové účinky amlodipinu zvýšily o 2,8krát. Měla by být věnována pozornost a zvážit možnost snížení dávky amlodipinu. Doporučuje se monitorovat klinický stav pacienta. Při použití současně s telaprevirem může koncentrace jiných CCB vzrůst. Je třeba věnovat pozornost. Doporučuje se monitorovat klinický stav pacienta.

Systémová - dexamethason; Inhalační / intranazální - flutikason, budesonid. Snížení koncentrace telapreviru (indukující izoenzym CYP3A); zvýšení koncentrace flutikasonu a budesonidu (inhibice izoenzymu CYP3A). Systémový dexamethason aktivuje izoenzym CYP3A a může snížit koncentraci telapreviru v krevní plazmě. To může vést ke ztrátě terapeutického účinku telapreviru. Tuto kombinaci byste měli užívat s opatrností nebo byste měli zvážit možnost užívání alternativních léků. Současně se při inhalačním flutikason nebo budesonidu s telaprevir může zvyšovat koncentrace v krvi, fluticason a budesonid, což vede k významnému snížení sérové ​​koncentrace kortizolu. Užívání flutikasonu nebo budesonidu spolu s telaprevirem se nedoporučuje. Podávání flutikasonu nebo budesonidu současně s telaprevirem je opodstatněné, pouze pokud přínos užívání údajů o léčivech přesahuje možné riziko.

Blokátory endotelinových receptorů

Boszentan. Zvýšená koncentrace bosentanu; snížení koncentrace telapreviru (indukce isozymu CYP3A bosentanem, inhibice izoenzymu CYP3A telaprevirem). Se současným podáním telapreviru může koncentrace bosentanu vzrůst. Je třeba věnovat pozornost. Doporučuje se monitorovat klinický stav pacienta.

Prostředky k léčbě infekce HIV: inhibitory HIV proteázy

Atazanavir / ritonavir *. Snížení expozice telapreviru - AUC - 0,8 (0,76-0,85), Cmax - 0,79 (0,74 - 0,84), Cmin - 0,85 (0,75-0,98); zvýšení expozice atazanaviru - AUC - 1,17 (0,97-1,43), Cmax - 0,85 (0,73-0,98), Cmin - 1,85 (1,4-2,44) (telaprevir CYP3A izoenzym inhibice). Studie lékových interakcí u zdravých dobrovolníků, kterým Telaprevir současně s atazanaviru / ritonaviru doprovázeno snížením systémové expozice telaprevir v rovnovážném stavu o 20% a zvýšit systémovou expozici atazanaviru v rovnováze při 17%. Doporučuje se klinické a laboratorní sledování koncentrace bilirubinu.

Darunavir / ritonavir *. Snížení expozice telapreviru - AUC - 0,65 (0,61-0,69), Cmax - 0,64 (0,61-0,67), Cmin - 0,68 (0,63-0,74); snížení expozice darunaviru - AUC - 0,6 (0,57-0,63), Cmax - 0,6 (0,56-0,64), Cmin - 0,58 (0,52-0,63) (mechanizmus interakce není znám). Studie lékových interakcí u zdravých dobrovolníků, kterým Telaprevir současně s darunavir / ritonavir doprovázeno snížením systémové expozice telaprevir v rovnovážném stavu v 35% a nižší systémovou expozici darunaviru v rovnovážném stavu v 40%. Nedoporučuje simultánní příjem darunavir / ritonavir a telaprevir (viz. „Zásady“).

Fosamprenavir / ritonavir *. Snížení expozice telapreviru - AUC - 0,68 (0,63-0,72), Cmax - 0,67 (0,63-0,71), Cmin - 0,7 (0,64-0,77); snížení expozice amprenaviru - AUC - 0,53 (0,49-0,58), Cmax - 0,65 (0,59-0,7), Cmin - 0,44 (0,4-0,5) (mechanismus interakce není znám). Studie lékových interakcí u zdravých dobrovolníků, kterým Telaprevir spolu s fosamprenaviru / ritonaviru doprovázeno snížením systémové expozice telaprevir v rovnovážném stavu v 32% a nižší systémová expozice fosamprenaviru v rovnováze při 47%. Nedoporučuje se současný příjem fosamprenaviru / ritonaviru a telaprevir (viz. „Zásady“).

Lopinavir / ritonavir *. Snížená expozice telapreviru - AUC - 0,46 (0,41-0,52), Cmax - 0,47 (0,41-0,52), Cmin - 0,48 (0,4-0,56); expozice lopinaviru - žádná změna - AUC - 1,06 (0,96-1,17), Cmax - 0,96 (0,87-1,05), Cmin - 1,14 (0,96-1,36) (mechanismus interakce není znám). Ve studii lékové interakce u zdravých dobrovolníků, který je příjemcem Telaprevir spolu s lopinaviru / ritonaviru je doprovázeno poklesem systémové expozice telaprevir v rovnovážném stavu o 54% a systémové expozice lopinaviru v rovnovážném stavu se nezmění. Doporučil, že současné podávání lopinaviru / ritonaviru a telaprevir (viz. „Zásady“).

Prostředky k léčbě infekce HIV: inhibitory reverzní transkriptázy

Efavirenz *. Snížení expozice telapreviru (1125 mg každých 8 hodin) - AUC - 0,82 (0,73-0,92), Cmax - 0,86 (0,76-0,97), Cmin - 0,75 (0,66-0,86); snížení expozice efavirenzu (+ telaprevir 1125 mg každých 8 hodin) - AUC - 0,82 (0,74-0,9), Cmax - 0,76 (0,68-0,85), Cmin - 0,9 (0,81-1,01) (indukce izoenzymu CYP3A efavirenzem). Studie lékových interakcí u zdravých dobrovolníků užívajících Telaprevir (1125 mg každých 8 hodin) současně s efavirenzem doprovázené snížením systémové expozice efavirenzu v rovnovážném stavu v 18% a systémové expozice telaprevir v ustáleném stavu byla snížena o 18% ve srovnání s příjmem telaprevir v dávce 750 mg každých 8 hodin.

Etravirin. Snížení expozice telapreviru (750 mg každých 8 hodin) - AUC - 0,84 (0,71-0,98), Cmax - 0,9 (0,79-1,02), Cmin - 0,75 (0,61-0,92); Vystavení etravirinu (+ telaprevir 750 mg každých 8 hodin) - bez změny - AUC - 0,94 (0,85-1,04), Cmax - 0,93 (0,84 - 1,03), Cmin 0,97 (0,86-1,1). Ve studiích léčivých interakcí u zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že Css telaprevir v krevní plazmě je snížen o 16%, což není považováno za klinicky významné. Nebyl klinicky významný účinek této interakce s léčivými přípravky na koncentraci etravirinu v krevní plazmě. Při současném užívání etravirinu a telapreviru není nutná úprava dávkování.

Rilpivirin. Snížení expozice telapreviru (750 mg každých 8 hodin) - AUC - 0,95 (0,76-1,18), Cmax - 0,97 (0,79 - 1,21), Cmin - 0,89 (0,67-1,18); zvýšená expozice rilpivirinu (+ telaprevir 750 mg každých 8 hodin) - AUC - 1,78 (1,44-2,2), Cmax - 1,49 (1,2 - 1,84), Cmin - 1,93 (1,55 - 2,41). Ve studii interakcí léčiv u zdravých dobrovolníků se souběžným podáním telapreviru a rilpivirinu Css telaprevir klesl o 5%, Css rilpivirin v krevní plazmě vzrostl o 1,78 krát. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné. Není nutná úprava dávky při současném podávání rilpivirinu a telapreviru.

Tenofovir je dysoproxylfumarát. Expozice telapreviru - bez změny - AUC-1 (0,94-1,07), Cmax - 1,01 (0,96-1,05), Cmin - 1,03 (0,93-1,14); zvýšení expozice tenofovir-disoproxil-fumarátu-AUC-1,3 (1,22-1,39), Cmax - 1,3 (1,16 až 1,45), Cmin - 1,41 (1,29-1,54) (vliv na transport P-gp ve střevě). Studie lékových interakcí u zdravých dobrovolníků, kterým Telaprevir současně s tenofovir disoproxil fumarát byl doprovázen zvýšením systémové expozice tenofovir disoproxil fumarátu je okolo 30%. Doporučuje se pečlivé sledování klinického stavu a laboratorních parametrů pacienta.

Abakavir, zidovudin. Interakce nebyla studována. Účinky telapreviru na UDF-HT nelze hodnotit. Telaprevir může ovlivnit koncentraci abakaviru a zidovudinu v krvi.

Inhibitor integrázy molekulového řetězce

Raltegravir. Expozice telapreviru - bez změn - AUC - 1,07 (1-1,15), Cmax - 1,07 (0,98-1,16), Cmin 1,14 (1,04-1,26); zvýšení expozice raltegraviru - AUC - 1,31 (1,03-1,67), Cmax - 1,26 (0,97-1,62), Cmin - 1,78 (1,26-2,53). U současného podávání raltegraviru a telapreviru není nutná úprava dávky.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy

Atorvastatin *. Zvýšení expozice atorvastatinu - AUC - 7,88 (6,82 - 9,07), Cmax - 10,3 (8,74-12,85) (inhibice izoenzymu CYP3A4). Se současným podáním telapreviru se systémový účinek atorvastatinu zvyšuje 8krát. Současné podávání atorvastatinu a telapreviru je kontraindikováno.

Fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin. Zvýšená expozice statinu. Současný příjem je doporučován s opatrností. Se současným přijetím by měl být sledován klinický stav pacienta. Viz také "Kontraindikace", kde jsou uvedeny inhibitory HMG-CoA reduktázy, které jsou kontraindikovány současně s telaprevirem.

Ethinylestradiol, norethindron. Snížení expozice ethinylestradiolu - AUC - 0,72 (0,69-0,75), Cmax - 0,74 (0,68-0,8), Cmin - 0,67 (0,63-0,71); expozice norethindronu - bez změny - AUC - 0,89 (0,86-0,93), Cmax - 0,85 (0,81-0,89), Cmin - 0,94 (0,87-1) (mechanizmus interakce není znám). Při souběžném podání telapreviru se systémová expozice ethinylestradiolu snižuje o 28%. Při použití antikoncepčních přípravků založených na estrogenu během léčby telaprevirem by měly být zvoleny alternativní nehormonální metody antikoncepce. Pokud pacient dostává hormonální substituční léčbu estrogeny, je třeba sledovat klinické příznaky deficitu estrogenu.

Cyklosporin *, sirolimus, takrolimus *. Zvýšení expozice cyklosporinu - AUC - 4,64 (3,9-5,51), Cmax - 1,32 (1,08-1,6); zvýšená expozice sirolimu; zvýšení expozice takrolimu - AUC - 70,3 (52,9-93,4), Cmax -. 9,35 (6,73-13) (inhibice izoenzymu CYP3A, inhibice transportních proteinů, pokud jsou užívány současně s koncentracemi Telaprevir cyklosporinu, sirolimu a takrolimu v krevní plazmě může zvýšit významně v tomto případě by měla být mnohem nižší dávky a zvýšit interval imunosupresivní dávkování., doporučuje se řízení koncentrace imunosupresivních látek v krvi, funkce ledvin a vedlejších účinků imunosupresiva. Takrolimus může prodloužit QT interval. nedoporučuje příjem telaprevir kandidátů transplantací (viz "Bezpečnostní opatření").

Salmeterol. Zvýšená koncentrace salmeterolu (inhibice izoenzymu CYP3A). Při současném užívání s telaprevirem může koncentrace salmeterolu vzrůst. Současný příjem telapreviru a salmeterolu se nedoporučuje. Tato kombinace může zvýšit riziko kardiovaskulárních nežádoucích účinků salmeterolu včetně prodloužení QT intervalu, palpitace a sinusové tachykardie.

Hypoglykemické přípravky pro orální podání

Repaglinid. Zvýšená expozice repaglinidu. Současný příjem údajů o drogách se doporučuje s opatrností. Se současným přijetím by měl být sledován klinický stav pacienta.

Metadon. Snížení expozice R-metadonu - AUC - 0,71 (0,66-0,76), Cmax - 0,71 (0,66-0,76), Cmin - 0,69 (0,64-0,75) (žádný vliv na koncentraci nenavázaného R-metadonu, vyloučení methadonu z vazby na plazmatické proteiny). Při současném užívání telapreviru se koncentrace methadonu sníží o 29%. Na počátku současného užívání telapreviru se úprava dávky metadonu nevyžaduje. Přesto se doporučuje monitorovat klinický stav pacientů, V období udržovací léčby mohou někteří pacienti potřebovat úpravu dávky metadonu. Jsou popsány případy prodloužení QT intervalu a výskytu ventrikulární tachykardie typu "pirouette" se současným příjmem methadonu.

Buprenorfin. Expozice buprenorfinu - bez změn - AUC - 0,96 (0,84-1,1), Cmax - 0,8 (0,69-0,93), Cmin 0,94 (0,87-1,3). Není nutná úprava dávky při současném podávání buprenorfinu a telapreviru.

Inhibitory PDE-5

Sildenafil, tadalafil, vardenafil. Zvýšení koncentrace inhibitoru PDE-5 (inhibice izoenzymu CYP3A). Nedoporučuje se současné užívání sildenafilu a vardenafilu s telaprevirem. K léčbě erektilní dysfunkce můžete užívat s opatrností tadalafil v jediné dávce nepřesahující 10 mg (nejvýše 1 hodinu za 72 hodin). V tomto případě by měly být pečlivě sledovány nežádoucí účinky inhibitorů PDE-5. Při léčbě plicní hypertenze je současné podávání sildenafilu nebo tadalafilu a telapreviru kontraindikováno.

Inhibitory protonové pumpy

Esomeprazol. Expozice telapreviru - bez změny - AUC - 0,98 (0,91 - 1,05), Cmax - 0,95 (0,86-1,06). Vzhledem k tomu, že esomeprazol neovlivňuje koncentraci telapreviru v krevní plazmě, mohou být užívány inhibitory protonové pumpy bez úpravy dávky.

Předávkování

Symptomy: při užívání telapreviru v dávce 1875 mg každých 8 hodin po dobu 4 dnů byly pozorovány následující nežádoucí účinky: nauzea, bolest hlavy, průjem, snížená chuť k jídlu, perverzní chuť a zvracení.

Léčba: Neexistuje specifické antidotum pro telaprevir. Léčba předávkování zahrnuje obecná podpůrná opatření, vč. kontrolu vitálních funkcí a klinického stavu pacienta. Je-li to nutné, odstraní se nesácí účinná látka stimulováním zvracení nebo opláchnutím žaludku. Aktivní uhlí je také účinný.

Není známo, zda se telaprevir odstraňuje peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

Způsoby podání

Bezpečnostní opatření pro látku Telaprevir

Obecně. Telaprevir by měl být užíván pouze v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem, jinak by léčba byla neúčinná. Dávka telapreviru nemůže být snížena, protože může to vést k neúčinné léčbě.

Telaprevir nelze používat jako monoterapii, nebo pouze s peginterferonem alfa nebo pouze s ribavirinem.

Před zahájením léčby telaprevirem by měly být studovány pokyny pro použití peginterferonu alfa a ribavirinu. Klinická data o použití telapreviru u pacientů, kteří neměli účinek léčby, včetně HCV inhibitoru proteázy NS3 / 4A, nebo žádné opakované použití. Pokud je nutné ukončit užívání telapreviru v důsledku závažných nežádoucích vedlejších účinků na léčivo nebo nedostatečné virologické odpovědi, není možné obnovit léčbu telaprevirem.

Vyrážka. Kombinace ošetření telaprevir, peginterferonem alfa a ribavirinem byly zaznamenány závažné kožní reakce (včetně), toxická epidermální nekrolýza, které by mohly ohrozit život pacienta nebo smrt. Úmrtí pozorována u pacientů s progresivní vyrážky provázené systémových projevů, pokračuje v příjmu Telaprevir v kombinované terapii po zjištění vyrážka.

V placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 2 a 3 byly hlášeny případy vyrážky s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS-syndrom) byly pozorovány u 0,4% pacientů. Incidence Stevens-Johnsonova syndromu byla zaznamenána u méně než 0,1% pacientů. Ve všech případech byla vyrážka vyřešena po přerušení léčby. Pacient by měl být informován o pravděpodobnosti vývoje závažné vyrážky a nutnosti konzultace s lékařem v případě nové vyrážky nebo zvýšené závažnosti stávající vyrážky.

Doporučení pro hodnocení závažnosti a korekce vyrážky

Vyrážka mírného stupně. Lokalizovaná vyrážka a / nebo lokalizovaná vyrážka s lézemi omezené části povrchu těla (může se objevit na několika izolovaných oblastech těla). Je nutné sledovat průběh vyrážky, dokud symptomy nejsou úplně vyřešeny.

Vyrážka mírného stupně. Difúzní vyrážka, pokrývající ≤50% povrchu těla. Monitorujte průběh vyrážky nebo systémových příznaků, dokud nezmizí vyrážka. Zvažte možnost konzultace s dermatologem. V případě progrese vyrážky by měla být zvážena možnost přerušení užívání telapreviru. Pokud se do 7 dnů po vysazení telapreviru vyskytne mírný výskyt vyrážky a dojde k žádnému zlepšení, je třeba přerušit podávání ribavirinu. Předčasné přerušení léčby ribavirinem může být zapotřebí, jestliže po přerušení léčby telaprevirem dojde k významné progresi vyrážky. Je možné pokračovat v užívání peginterferonu alfa, s výjimkou případů, kdy je lékařská nutnost ukončit užívání peginterferonu alfa. V případě progrese středně závažné až závažné vyrážky (s poškozením> 50% plochy těla) je nutné zcela zrušit užívání telapreviru.

Vyrážka těžká. Vyrážka zachytí> 50% povrchu těla, nebo ve spojení s významnými systémovými příznaky, vzhled bubliny, puchýře, vředy sliznic, poškození koncových orgánů, loupání pokožky. Mělo by okamžitě přestat užívat telaprevir, konzultovat s dermatologem, sledovat stav pacienta, dokud zmizí vyrážka. Terapie ribavirinem a peginterferonem alfa může pokračovat. Pokud není pozorováno zlepšení u pacienta po dobu 7 dní po vysazení telaprevir doporučuje simultánní nebo sekvenční dočasné nebo trvalé přerušení ribavirinu a / nebo peginterferonu alfa. Lékařské dříve může požadovat zrušení přerušení nebo ribavirin a / nebo peginterferon alfa.

Diagnóza nebo podezření na generalizovanou bulózní vyrážku, DRESS-syndrom, Stevens-Johnsonův / toxická epidermální nekrolýza syndrom, akutní generalizovaná exanthematous pustulosis, polymorfní exsudativní erytém. Příznaky Stevens-Johnsonova syndromu: prevalence těžké kožní vyrážky s olupování kůže, které může být doprovázeno horečkou, příznaky podobné chřipce, puchýřky v ústech, v oblasti očí a / nebo na genitáliích. Mělo by okamžitě zcela zastavit užívání telapreviru, peginterferonu alfa a ribavirinu, vyžádat si radu od dermatologa. Je také nutné zvážit možnost zrušení dalších přijatých léků, které mají vedlejší účinky ve formě závažné kožní vyrážky.

Po léčbě telaprevirem není možné znovu zahájit léčbu.

Anémie. Při užívání telapreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem se výskyt anémie zvyšuje, včetně závažný stupeň. Doporučuje se monitorovat koncentraci Hb před a během léčby.

V případě zrušení ribavirinu v důsledku vývoje anémie je také nutné léčbu telaprevirem zrušit. Při eliminaci telapreviru v důsledku vývoje anémie mohou pacienti během předepsané doby pokračovat v léčbě ribavirinem a peginterferonem alfa.

Léčba ribavirinem může být obnovena podle doporučení pro použití ribavirinu. Neupusťujte dávku telapreviru a pokračujte v léčbě telaprevirem v případě jeho zrušení.

Anémie. Vývoj anémie byl zaznamenán při léčbě peginterferonem alfa a ribavirinem. Přídavek telapreviru k peginterferonu alfa a ribavirinu je spojen s dalším snížením koncentrace Hb. Snížení hladiny Hb se vyskytlo během prvních 4 týdnů léčby a dosáhlo nejnižších hodnot na konci léčby telaprevirem. Po vysazení Telaprevir obsahu Hb se postupně vrátily na úroveň zaznamenanou v aplikaci peginterferonu alfa a ribavirinu. Hodnoty Hb ≤10 g / dl byly pozorovány u 36% pacientů léčených kombinovanou léčbu s telaprevir, ve srovnání s 17% pacientů léčených pouze peginterferonem alfa a ribavirinem. V klinických studiích, snížení Hb ≤10 g / dl bylo uvedeno dříve v čase u pacientů léčených kombinovanou léčbu s telaprevir, ve srovnání s těmi, kteří obdrželi ribavirin, peginterferon alfa a 56 dní (rozsah 8-365 dní) do 63 dnů (rozmezí 13 -341 dní). Hodnoty Hb 3;

- absolutní počet neutrofilů> 1500 / mm 3;

- adekvátně kontrolovaná funkce štítné žlázy (TTG);

- vypočtený Cl kreatinin ≥ 50 ml / min;

- koncentrace draslíku ≥ ​​3,5 mmol / l;

- albuminu> 3,3 g / dl.

Provádění obecných krevních testů (včetně analýzy leukocytů) se doporučuje ve 2, 4, 8 a 12 týdnech a poté na klinických indikacích.

Biochemická analýza krve (koncentrace elektrolytů, sérového kreatininu, kyseliny močové, jaterních enzymů, bilirubinu, TSH), doporučuje se na stejné frekvenci, jako to obecně krevních testů, nebo podle klinické indikace.

Nedostatečná reakce na léčbu. Pacienti s neuspokojivou odpovědí na antivirovou léčbu by měli přerušit léčbu.

Použití telapreviru v kombinaci s peginterferonem alfa-2b. Všechny klinický výzkum fáze 3 byly provedeny s použitím peginterferon alfa-2a Telaprevir v kombinaci s ribavirinem. Údaje o použití telaprevir v kombinaci s peginterferonem alfa-2b u pacientů dříve léčených chybí, a data pro použití u pacientů, kteří nebyli léčeni, je omezen. Pacienti nebyli léčeni během terapie s peginterferonem alfa 2a / ribavirinem (n = 80) nebo peginterferon alfa-2b / ribavirinem (n = 81) v kombinaci s telaprevir v otevřené studii uvést srovnatelné frekvence SVR. Nicméně, u pacientů léčených peginterferonem alfa-2b, více často zvýšení virové zátěže, a jsou méně pravděpodobné, že splňují kritéria snížit celkovou dobu trvání léčby.

Použití telapreviru v léčbě jiných genotypů HCV. Klinické údaje o léčbě pacientů s jinými genotypy HCV, kromě prvního. V tomto ohledu se užívání telapreviru u pacientů s jinými genotypy HCV, kromě prvního, nedoporučuje.

Použití u pacientů s pokročilým onemocněním jater. Hypoalbuminémie a snížený počet krevních destiček byly zaznamenány jako prekurzory závažných komplikací onemocnění jater, stejně jako v léčbě interferony (včetně selhání jater, závažné bakteriálních infekcí). Kromě toho, u pacientů s těmito charakteristikami přijímání Telaprevir v kombinaci s peginterferonem a ribavirinem, mají vysoký výskyt anémie. Telaprevir v kombinaci s peginterferonem a ribavirinem se nedoporučuje pro použití u pacientů s ukazateli destiček 3 a / nebo albumin 10 bodů v Child-Pugh) nebo dekompenzovanou cirhózou (ascites, krvácení v důsledku portální hypertenze, encefalopatie nebo žloutenka nevznikly Gilbert syndrom) nebyl studován. Proto se užívání telapreviru u těchto pacientů nedoporučuje.

U pacientů s poruchou funkce jater mírné závažnosti (stupeň B, 7-9 na stupnici Child-Pugh) nebyl rovněž užíván telaprevir. Doporučené dávky telapreviru pro tuto kategorii pacientů nejsou stanoveny. Proto se nedoporučuje jmenovat teloprevir u této kategorie pacientů.

Viz popisy peginterferonu alfa a ribavirinu, které je třeba podávat současně s telaprevirem.

Transplantace. Studie byly provedeny na použití telaprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem u pacientů s HCV genotypem 1, kteří podstoupili transplantaci jater bez cirhózy, se stabilní jaterní štěpu, kteří dostávali takrolimus, nebo cyklosporin A. Bezpečnostní profil pro léčbu pacientů, kteří nebyli dříve léčeni terapií a také již obdržel své exponované transplantaci dárce jater, za stálého zavádění immunodspressantov takrolimus nebo cyklosporin a bylo srovnatelné s bezpečnostní profil u pacientů, které nebyly podrobeny transplantaci.

Neexistují klinické údaje o léčbě pacientů s telaprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem před transplantací nebo v peritransplantačním období.

Koinfekce HCV / HIV (virus lidské imunodeficience). Použití telaprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem u pacientů s HCV / HIV byla hodnocena ve studii u pacientů infikovaných HIV, přičemž jedna skupina pacientů nemá žádné antiretrovirovou terapií jiná skupina - obdržel. Bezpečnostní profil telaprevir v léčbě koinfikovaných pacientů, kteří užívali nebo byly léčených antiretrovirovou terapií s telaprevir srovnatelný profil bezpečnosti při léčbě pacientů monoinfitsirovannyh (pouze HCV). Výjimkou byly u pacientů léčených antiretrovirovou terapií současně atazanaviru / ritonaviru, ve kterém došlo k přechodnému zvýšení koncentrace bilirubinu ve 2. týdnu léčby. Koncentrace bilirubin se vrátila do normálu do 12. týdne léčby.

Souběžná infekce HCV / HBV (virus hepatitidy B). Neexistují žádné údaje o použití telapreviru u pacientů se souběžnou infekcí HCV / HBV.

Použití u dětí. Telaprevir se nedoporučuje používat u dětí a dospívajících mladších 18 let, protože jeho bezpečnost a účinnost u této populace nebyla stanovena.

Onemocnění štítné žlázy. Při kombinované terapii, včetně telaprevir může zvýšit koncentrace v krvi TSH, což může naznačovat zhoršení nebo recidivě již existující nebo převeden v minulém hypotyreóza nebo dochází hypotyreóza de novo. Koncentrace TSH v krvi by měla být sledována před a během léčby kombinací telapreviru. Léčba je prováděna v souladu s klinickou proveditelností, vč. může být nutné upravit dávku substituční hormonální terapie u pacientů s preexistující hypotyreózou.

Důležité informace o některých pomocných látkách, které tvoří tablety přípravku Bodyprever. Tato dávková forma obsahuje 2,3 mg sodíku v jedné tabletě, která musí být vzata v úvahu při léčbě pacientů, kteří dostávají dietu s kontrolovaným obsahem sodíku.

Vliv na schopnost řídit vozidla, mechanismy. Telaprevir má malý nebo žádný vliv na schopnost řídit vozidla a pracovat se stroji. Nebyly provedeny žádné příslušné studie. U některých pacientů užívajících telaprevir byly hlášeny mdloby a retinopatie, což je třeba vzít v úvahu při hodnocení schopnosti pacienta řídit vozidla nebo pracovat s mechanismy.


Související Články Hepatitida